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わが国では、以前はB型・C型肝炎ウイルス感染が原因で生じる肝細胞がんが90%を占めていましたが、近年は非ウイルス性肝細胞がんが増加しています。「非ウイルス性」にはアルコール性肝障害や脂肪性肝疾患が含まれます。従来非アルコール性脂肪肝炎(NASH)・非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)と呼ばれていた疾患は、肥満・糖尿病・高血圧症・脂質異常症などの代謝異常に基づく病気との結びつきがより重要視されるようになり、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患(MASLD; metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)と呼ばれるようになっており、肝がんの背景となる慢性肝疾患として世界的にも注目されています。

腫瘍マーカー

肝がんに特異的な腫瘍マーカーとしてα-フェトプロテイン(AFP)やPIVKA‐IIなどがあります。血液検査で定期的に測定することが重要です。平成20年4月から1ヶ月に1 回、この2つを同時に測定することが健康保険で認められました。しかし、腫瘍マーカーだけでは、早期発見には十分とは言えませんので、画像検査などを組み合わせて定期検査を行うことが重要です。AFPは慢性肝炎や肝硬変のような肝がんではない患者さんでもその血中濃度が上昇するため、軽度〜中等度高値(〜400 ng/mL)症例では一般に鑑別困難とされています。一方で、抗ウイルス療法の進歩によりウイルス排除・抑制が得られるウイルス性肝炎の患者さんが多くなっており、この場合は慢性肝炎が落ち着いているためAFPが低くなります。ウイルス排除・抑制が得られている状態では一般に肝がんの発生率が下がりますがゼロではないため、AFPが低めでも肝癌の画像検査を受けることは重要です。また、さらに別のがんマーカーであるAFPレクチン分画とはAFPの分子上の糖鎖のがん性変化をレクチンとの親和性を利用して検出したもので、肝がんのない患者さんのAFPの大部分がL1分画に出現するのに対して、肝細胞がんの患者さんではL3分画の占める比率が増加します。AFP-L3分画比率の測定は肝細胞がんと肝良性疾患との鑑別診断、肝細胞がんの早期診断、および治療後の予後管理に有用です。

腹部超音波

身体に与える影響もわずかで、非常に簡便な検査法ですが、数ミリメートルの早期の肝がんも発見できます(図1:黒く抜けた部分が“がん”です)。慢性肝炎では6ヶ月に1回、肝硬変では3ヶ月に1回は超音波検査を受けることが望ましいとされています。超音波検査は機種によっては肝硬度や肝脂肪化の程度を測定できる機械もあり、慢性肝疾患の経過観察にも有用です。一方で、肝硬変で肝臓の萎縮が強い人、高度の肥満者、肺気腫などで肺が過膨張している人、過去に肺切除を受けている人などでは肝臓の一部が超音波で見えにくいことがありCTやMRIなど別の検査が必要になる場合があります。腫瘍が疑われる部位がある場合、超音波検査専用の造影剤(ソナゾイド)を静脈注射して超音波を行うと肝細胞がんか否かを診断できるようになっています。超音波造影剤は、腎臓機能の悪い人、CTやMRIで使用する造影剤にアレルギーのある患者さん、気管支喘息を持っている患者さんでも安心して使用することができます。一方で、卵アレルギーの方には原則として使用できませんので注意が必要です。

[画像:肝がんの超音波検査像]

図1 肝がんの超音波検査像(黄色矢印、通常Bモード)

[画像:2017年度肝がん(図2:肝がんの造影超音波検査像 黄色矢印、ソナゾイド血管相)]

図2 肝がんの造影超音波検査像(黄色矢印、ソナゾイド血管相)

[画像:2017年度 肝がん(図3:肝がんの造影超音波検査像 黄色矢印、ソナゾイド後血管相)]

図3 肝がんの造影超音波検査像(黄色矢印、ソナゾイド後血管相)

腹部造影CT

ヨード造影剤を点滴あるいは静脈注射しながらCTを撮影すると、肝がんは白く染まります(図4:白く造影されている部分が“がん”です)。ヨード造影剤にアレルギーのある人や腎臓機能が悪い人では造影検査は行えませんが、既に血液透析を導入されている患者さんは透析を継続すれば可能です。進行期の患者さんでは肝臓以外の臓器(副腎、リンパ節、肺など)への病気の広がりを見るのにも適している検査です。

[画像:肝がんのCT像(黄色矢印)]

図4 肝がんのCT像(黄色矢印)

腹部MRI

MRIの肝臓用の造影剤(ガドリニウムEOB-DTPA)は、肝臓の正常細胞に取り込まれる性質から、がんとのコントラストが得られることで早期の肝がん診断に有用な造影剤です(図5:黒く、造影されていない部分が“がん”です)。ただし、MRIは閉所恐怖症の人やペースメーカ埋め込み(最近ではMRI対応のペースメーカもありますが、事前に十分な確認が必要です)・骨折手術などで身体に金属が入っている人や刺青がある人ではこの検査は行えない場合があります。

[画像:2017年度 (図5:肝がんのMRI像 黄色矢印,Gd-EOB造影MRI 肝細胞相)]

図5 肝がんのMRI像(黄色矢印、Gd-EOB造影MRI 肝細胞相)

腹部血管造影

入院して検査します。局所麻酔をして足の付け根に走る大腿動脈からカテーテルという細い管を入れて、大動脈を経て、肝動脈から造影剤を直接注入して診断します(図6:黒く造影されている部分が“がん”です)。肝動脈塞栓化学療法などの治療を同時に行う場合があります。

[画像:肝がんの血管造影像]

図6 肝がんの血管造影像(黄色矢印)

肝細胞がんは肝硬変を合併している患者さんが多いため、肝がんの進行度と肝硬変の程度の2つを考慮して慎重に治療方針を決める必要があります。治療を決定する上で最も重要な因子は肝予備能です。肝臓で作るたんぱく質アルブミンやビリルビンなどの数値からなるChild-Pughチャイルド–ピュー分類(肝硬変3.肝硬変の程度の分類)肝硬変3.肝硬変の程度の分類)がよく用いられています。そのうえで腫瘍の個数や大きさ、部位などの様々な条件で治療の方針が検討されます。2021年に日本肝臓学会が作成した 「肝癌診療ガイドライン」が改訂されており、わが国ではこのガイドラインにのっとった治療が通常行われています。薬物療法など近年進歩が著しい分野においては随時更新されており、日本肝臓学会のホームページ上で公開されています。

4-1. 外科切除

肝予備能がよく保たれていて腫瘍数が少ない場合に選択されます。全身麻酔の治療となるため、麻酔に耐えうる心臓や肺・腎臓などの全身の臓器機能が保たれていることが重要です。また、術後の合併症予防のためには最低限の身体機能(術後ベッドから早く離脱できるかどうかに関わります)も必要です。手術での肝臓の切除範囲は、肝予備能とがんの大きさや血管内への進展度などの悪性度で決定されます。血管や胆管などに腫瘍が入り込んでいる(脈管浸潤)場合にも一括で切除ができると判断された場合には選択肢となります。ただし、脈管浸潤の範囲によっては切除適応外となる場合があります。また、一般には肝臓以外の臓器に転移がある場合には切除の適応とはなりませんが、1か所だけの転移には切除が検討されることもあります。薬物療法の進歩に伴い、治療開始時に切除適応外となった方に薬物療法が非常によく効き、結果として切除可能となる例も出てきています。外科切除は肝移植以外で最も局所根治性の高い治療であり、内科・外科・放射線科の連携が重要です。

4-2. ラジオ波焼灼術・マイクロ波凝固療法をはじめとする局所療法

コントロールできない腹水や肝性脳症がなく、肝がんの大きさが3cm以下かつ3個以内が適応となります(図7:CTスキャンで白く造影されていた“がん”がラジオ波焼灼術(RFA)によって黒く、血液が流れない壊死になっています)。多くの施設では超音波で腫瘍を観察しながら局所麻酔下にラジオ波針・マイクロ波針を刺入し熱凝固を行います。術後数時間から飲水・食事が、6時間程度で歩行が可能になります。血管や胆管内に腫瘍が入り込んでいる場合は適応外となります。

• [画像:肝がんに対するラジオ波焼灼術(治療前)]

  治療前

• [画像:肝がんに対するラジオ波焼灼術(治療後)]

  治療後

図7 肝がんに対するラジオ波焼灼術

4-3. 肝動脈塞栓化学療法

肝がんが大きな門脈に浸潤していない場合で、黄疸や腹水が治療可能な場合には施行できます(図8:肝動脈塞栓化学療法を行った後にCTスキャンを撮影すると“がん”の部分はリピオドールという造影剤が溜まって白くなります)。腹部血管造影を行い治療する腫瘍を同定して抗がん剤をいれ、腫瘍を栄養する血管を塞栓します。抗がん剤や塞栓物質には複数の種類があり腫瘍の個数や部位、治療経過などを考慮して薬剤や塞栓物質が選択されます。近年では薬物療法の奏効後に残存した病変に対して肝動脈塞栓化学療法を追加するといった治療方針も選択されるようになっています。

[画像:肝がんに対する肝動脈塞栓術]

図8 肝がんに対する肝動脈塞栓化学療法(黄色矢印:治療後のリピオドール集積像)

4-4. 全身薬物療法

薬物療法は上に述べてきたような切除・局所療法・肝動脈塞栓化学療法が適応とならない患者さんが対象となります。肝内に腫瘍が多発している場合や血管内にがんが浸潤している場合(脈管浸潤と言います)、遠隔転移を有する場合などがこれに当てはまります。2020年肝細胞癌の治療に新たな進歩があり、免疫チェックポイント阻害薬であるアテゾリズマブと血管新生阻害薬ベバシズマブの2種類の点滴を併用する治療が新たに肝細胞がんに保険適応となりました。また、2023年3月には2種類の免疫チェックポイント阻害薬を併用するデュルバルマブ・トレメリムマブ併用療法が保険適応となりました。これら免疫複合療法は不適となる条件、例えば自己免疫疾患などが無ければ、肝細胞がんの薬物療法の第一選択となっています。臨床試験ではさらにニボルマブ・イピリムマブ併用療法の治療効果も報告されており、今後もこの分野での治療の進歩が期待されています。

免疫チェックポイント阻害薬は肝臓がんにとどまらず多くのがん種に対して有効であることが示されています。たとえば肝内にも発症する胆管がんではデュルバルマブと既存の抗がん剤との併用の有効性が示されています。この免疫チェックポイント阻害薬という種類の薬剤は非常に長期に効果が得られる患者さんがいる一方で、免疫反応による副作用(免疫関連有害事象)が発症することが知られています。免疫関連有害事象には腸炎や肝障害、腎障害、甲状腺機能異常、下垂体・副腎などのホルモンの異常、筋炎、関節炎、脳炎、髄膜炎など非常に多彩なパターンがあり、二つ以上の症状が発症することもあります。自身の免疫が正常組織に過剰に働くことが原因であり、免疫を抑えるステロイドの治療が必要になることがあります。上記の免疫複合療法では10〜20%の患者さんでステロイド治療が必要になると報告されています。注意が必要な副作用であり、免疫チェックポイント阻害薬を使用する際に免疫関連有害事象を疑う症状が出た時には早めに対応する必要があります。

免疫チェックポイント阻害薬が登場する前までの第一選択は分子標的薬であり、がんの増殖と血管新生の両方抑える内服薬治療として行われます。これは現在でも免疫チェックポイント阻害薬が選択できない患者さん(自己免疫疾患や間質性肺炎を有する方など)の第一選択であり、免疫複合療法が不応となった場合にも用いられています。ソラフェニブ(2009年承認)やレンバチニブ(2018年承認)は1次薬物療法として有効性が示されており、肝機能が良好に保たれている患者さんが対象となります。分子標的薬(ソラフェニブ・レンバチニブなど)には、高血圧症や手足症候群(手や足の皮膚が障害され痛みがでる)・たんぱく尿・甲状腺機能異常など独特の副作用があります。治療中には症状を主治医に伝え内服量や休薬期間などを調整することが重要です。治療開始後に腫瘍が完全に消失することは稀ですが、腫瘍増大を抑え生存期間を長くする効果が期待できる薬剤です。

また、1次治療でがんを抑えることができなかった場合に、2次治療として選択される分子標的薬の種類も増えてきています。ソラフェニブ治療で病勢が制御されなかった患者さんを対象として行われた臨床試験で、レゴラフェニブ(2017年6月から保険適応)・ラムシルマブ(2019年6月から保険適応)・カボザンチニブ(2020年11月から保険適応)の有効性が証明されています。このうち、ラムシルマブについては、腫瘍マーカーであるAFPが400以上の患者さんが対象となります。いずれの分子標的薬も副作用に注意しながら治療を継続することで、腫瘍増大を抑える効果が期待できます。

• [画像:2017年度 肝がん(図9:肝がんに対する全身化学療法 ソラフェニブ内服前)]ソラフェニブ内服前

• [画像:2017年度 肝がん(図9-2:肝がんに対する全身化学療法 ソラフェニブ内服開始後3ヶ月目)]

  ソラフェニブ内服開始後3ヶ月目:肝臓の右側の小さな“がん”は消失していますが、 黄色矢印で示す腫瘍の一部は残存しています

図9 肝がんに対する全身化学療法

4-5. 動注化学療法

抗がん剤を注入するポートを皮下に埋め込んで持続的に抗がん剤を流します。ポートはカテーテルと呼ばれる細いチューブを経由して肝臓の動脈につながっており、他の治療法では改善が難しい門脈内に腫瘍がある患者さんなどに効果が期待できます。国際的には認知度がそれほど高くありませんが、我が国では国内多施設研究での有効性が報告されており、「分子標的薬と比較してどのような患者さんに特に有用なのか」などについてさらなる検討が進んでいます。これまでの報告では門脈に腫瘍が進行している(門脈腫瘍栓)患者さんに対しての有効性が報告されており、今後全身薬物療法との使い分けについても検討が進むことが期待されます。薬物療法とは異なり、Child-Pughチャイルド–ピュー分類がAの患者さんに加えてBの患者さんにも選択されることがある治療法です。

4-6. 陽子線・重粒子線

他のがんでは一般的に行われている放射線治療は、以前には肝臓がんではあまり一般的な治療ではありませんでした。これは、肝臓がん細胞の性質や呼吸で動く肝臓という臓器の特性から効果が限定的であることが原因でした。近年、放射線を一点に集中する技術が進歩したことから、(体力や併存疾患などにより)手術やラジオ波焼灼療法などの他の治療が受けられない患者さんに放射線治療が選択されることがあります。副作用の懸念から放射線治療は、胃や腸に接していない肝がんが対象となります。また、放射線治療の方法として陽子線・重粒子線という他の部位への影響を少なくする手法があり、限られた施設で行われています。2022年4月より4cm以上の肝細胞癌に対して陽子線・重粒子線が保険診療として行われるようになりました。その他の場合には先進医療の一部として行われています。

上記は肝内の病変に対する放射線治療についてですが、肝臓外への転移に対する放射線治療も選択されることがあります。一つは骨転移に対する放射線治療であり、痛みの緩和や骨病変の進行を制御する目的に用いられます。もう一つは転移の部位が少数である場合に選択される放射線治療であり、薬物療法と組み合わせて用いられることもあります。

4-7. 肝移植

肝移植とは、病気になった肝臓全体を摘出して、提供者(ドナー)の肝臓を移植する治療法です。肝移植は、肝機能が悪いために肝切除など他の治療が行えない場合に行われます。肝移植には、親族や配偶者から肝臓の一部を提供してもらう「生体肝移植」と、脳死と判定された方から提供された肝臓を移植する「脳死肝移植」があります。遠隔転移や脈管への侵襲がなく、肝がんの大きさが5cm以内1個、あるいは3cm以下3個以内、あるいは5cm以内5個以内かつ腫瘍マーカーAFPが500 ng/mL以下の場合には健康保険で肝移植が受けられます。生体部分肝移植の場合には、ドナーとして親族が望ましく、血液型も一致している方が術後の成績は良好です。移植前にChild-Pugh分類が Cの非代償性肝硬変が保険適応となります。

日本では世界各国と比較して早期で肝細胞がんが発見される患者さんが多いため、日本肝癌研究会で作成された肝がん進行度分類が用いられています。また、国際的にはバルセロナ肝癌クリニック(BCLC;Barcelona Clinic Liver Cancer)ステージが用いられることも多くなっています。BCLCステージは切除や局所療法が適応となるA、肝動脈塞栓化学療法が治療の中心となり一部の患者さんで薬物療法が導入されるB、遠隔転移や脈管浸潤を有するC、緩和治療が中心となるDから構成されており、予後との関連が報告されています。

[画像:2017年度 肝がん 表1]

表1 肝癌進行度分類(肝癌取扱い規約より)

[画像:2021kangan-1.jpg]

図10:肝がん(3cm,3個以内)に肝切除を行った患者さんの生存率曲線(肝予備能別)
ー第22回原発性肝癌追跡調査報告より(一部改変)-

Child Pugh A(肝機能がよい)の患者さんでは5年生存率は約75%





[画像:2021kangan-2.jpg]
図11:肝がん(3cm,3個以内)に対して穿刺局所療法(ラジオ波治療・マイクロ波治療)を行った患者さんの生存率曲線(肝予備能別)
ー第22回原発性肝癌追跡調査報告より(一部改変)ー

Child Pugh A(肝機能がよい)の患者さんでは5年生存率は70.7%
(ラジオ波治療は2004年から保険適応)

肝がんはB型・C型肝炎ウイルス感染者に発生することが多く、がんがいったん根治できても、肝臓の他の部位に再発する率が年間20%に達します。ウイルス性肝炎が原因の場合、抗ウイルス療法を行うことにより再発の抑制が期待できると考えられています。B型肝炎が原因の場合にはウイルスの増殖を抑える薬を内服することによって肝炎をおさえ、がんの発生・再発を抑えることが期待されます。またC型肝炎が原因の肝がん患者さんは、一時的に肝がんが制御されている場合にはウイルスを排除する内服薬を使用し、ウイルスを排除することで肝機能を温存し、がんの発生を抑えることが期待されます。この他には再発を抑える治療としていくつかの試みがなされてきましたが、いまだ確立された方法はないのが現状です。肝がん治療後は定期的に画像検査(造影CTまたはMRI)および腫瘍マーカーを測定し早期に再発を発見し治療することによって、肝機能を温存し長期生存を獲得することができます。