利用者:YasuakiH/sandbox

英語版 Self-amplifying RNA の 2024年08月19日T03:09:03(UTC)版から翻訳のため転記

タイトル:

• 自己増幅型RNA (削除) 自己増幅RNA (削除ここまで) self-amplifying RNA (saRNA)
• 自己複製型RNA (削除) 自己複製RNA (削除ここまで) self-replicating RNA (srRNA)
• (削除) 自己増殖型RNA (削除ここまで)

参考

Next generation self-replicating RNA vectors for vaccines and immunotherapies

https://www.nature.com/articles/s41417-022-00435-8

本記事「自己増幅型RNA」を、英語版の記事「en:Self-amplifying RNA」を翻訳して作成したことを報告します。

■しかく記事名

英語版の記事には「self-amplifying RNA」(自己増幅型RNA)と「self-replicating RNA」(自己複製型RNA) がこの順に記載されていました。また、科学技術用語として「J-GLOBAL」にはいずれも掲載されておらず、またGoogle検索やGoogle Trendsでも使われ方に違いは見つかりませんでした。以上から、この記事の名称は英語版と合わせることとしました。

■しかく結果

• 英語版 Self-amplifying RNA の 2024年08月19日T03:09:03(UTC)版 を全訳した
• 疑問の残る訳語 (矢印の右側を使用した)
• このほかの疑問点をコメント文として残しています、不要になったら削除してください。
• 英語版の修正

■しかく残課題

現時点ではなし。今後、

■しかく削除したテンプレート

• 先頭
  • {{short description| A next-generation mRNA vaccine/therapeutic}}
  • {{distinguish|small activating RNA}}
  • {{cs1 config |name-list-style=vanc |display-authors=6}}

• 末尾

Self-amplifying RNA (saRNA), also termed self-replicating RNA (srRNA), is a type of mRNA molecule engineered to replicate itself within host cells, enhancing protein expression and boosting the immune response, making it a promising tool for vaccines and other therapeutic applications. As a "next-generation" mRNA, saRNA is designed to achieve greater protein expression with a reduced dose compared to conventional mRNA. Unlike conventional mRNA, which has a short half-life and limited ability to express proteins for an extended time, saRNA can sustain protein expression for longer periods. saRNA are based on positive single stranded RNA viruses most commonly alphaviruses such as Venezuelan equine encephalitis virus.

自己増幅型RNA(じこぞうふくがたRNA、self-amplifying RNA、saRNA)は、自己複製型RNA(じこふくせいがたRNA、self-replicating RNA、srRNA)とも呼ばれ、宿主細胞内で自己複製するように設計されたmRNA分子の一種である。タンパク質の発現を促進し、免疫応答を高めることから、ワクチンやその他の治療用途に有望なツールとなっている。

次世代型mRNAワクチンにおいて使用されるsaRNAは、従来型のmRNAワクチンと比較して、少ない投与量でより多くのタンパク質を発現するように設計されている^{[1] [2] [3]} 。

従来のmRNA型では半減期が短く、長期に渡ってタンパク質を発現する能力が限られていたが、saRNA型はタンパク質の発現をより長期間持続することができる。

saRNAは、最も一般的なアルファウイルス (英語版)であるベネズエラウマ脳炎ウイルス (英語版)などの一本鎖(+)RNAウイルスに基づいている。

Conventional messenger RNA (mRNA) vaccines only produce a finite amount of protein due to the short mRNA half-life. saRNA extends the kinetics of expression by a second ORF encoding the protein machinery necessary for its own replication. This self-replication dramatically increases both the amount of RNA and the time of expression. Consequently, the amount of protein produced from the initial dose is reduced as compared to conventional mRNA.

従来のメッセンジャーRNA(mRNA)ワクチンでは、mRNAの半減期が短いため、生成されるタンパク質の量が限られた。

saRNAは、自身の複製に必要なタンパク質機構をコードする2番目のオープンリーディングフレーム(ORF)によって、発現動態を拡張する。

この自己複製により、RNAの量と発現期間の両方が劇的に増加する。

この結果、初回投与から生成されるタンパク質の量は、従来のmRNA型と比べて減少する^{[1] [2]} 。

最後の文の「タンパク質」は「RNA自身の複製と、発現による産物の総量という意味と思う」。出典[1]()によると、『自己複製特性のために必要なRNA量が少ない。製品の製造負担が軽減されより多くの人口にワクチン接種できるようになる。』のがメリットだが、対象はRNAである。

The structure of saRNA includes two key components:

saRNAの構造には、2つの重要部分が含まれる^[4] 。

saRNA encode for the machinery to replicate and amplify the mRNA in its open reading frame (shown in orange), which is the viral RNA dependent RNA polymerase (RdRp). This is a single polypeptide of viral non-structural proteins that is processed into the four protein components of the RNA dependent RNA polymerase (nsp1, nsp2, nsp3 and nsp4).

saRNAは、オープンリーディングフレーム (橙色で表示) 内のmRNAを複製および増幅する機構をコードしており、これは、ウイルス性のRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)である。

これは、ウイルス非構造タンパク質の単一ポリペプチドであり、RNA依存性RNAポリメラーゼ(nsp1、nsp2、nsp3、nsp4)の4つのタンパク質成分に加工される、

This sequence encodes the protein of interest, used as an antigen in the case of vaccines or for protein replacement therapies. The gene of interest replaces the viral structural proteins. The RNA polymerase encoded by the non-structural proteins, transcribes the gene of interest from a specific promoter (the subgenomic promoter). This subgenomic mRNA encoding the gene of interest is produced at high levels and is capped by a protein component of the non-structural proteins.

この配列は、目的のタンパク質をコードしており、ワクチンの場合は抗原として、タンパク質置換療法の場合はタンパク質として使用される。

目的遺伝子はウイルスの構造タンパク質を置き換える。

非構造タンパク質によってコードされるRNAポリメラーゼは、特定のプロモーター(サブゲノムプロモーター (英語版))から目的遺伝子を転写する。

目的遺伝子をコードするこのサブゲノムmRNA (英語版)は高レベルで生成され、非構造タンパク質のタンパク質成分によって}キャップ (英語版)が付加される。

The self-replicating and amplifying nature of saRNA results in high levels of protein expression even at small doses, significantly enhancing the immune response. Additionally, saRNA vaccines can be manufactured more rapidly and at a lower cost compared to traditional vaccines. saRNA also offers stability by inducing a prolonged immune response, potentially providing longer-lasting protection. Furthermore, this versatile technology can be adapted for a wide range of applications, including infectious diseases, cancer immunotherapy, and genetic disorders.

saRNAの自己複製および増幅特性により、少量の投与でもタンパク質の発現レベルが高くなり、免疫応答が大幅に強化される。

さらに、saRNAワクチンは従来のワクチンに比べて、より迅速かつ低コストで製造できる。

また、saRNAは長期に渡る免疫応答を誘導することで安定性を提供し、より長期的な保護をもたらす可能性もある。

さらに、この多用途の技術は、感染症、がん免疫療法、遺伝性疾患など、幅広い用途に適応できる。

The COVID-19 pandemic has accelerated research into RNA-based technologies, including saRNA. For instance, saRNA vaccines targeting SARS-CoV-2 have shown promising results in preclinical studies, indicating strong and durable immune responses with minimal adverse effects. Recently an saRNA booster vaccine developed by Arcturus (ARCT-154) has received full approval for use in adults by Japan's Ministry of Health, Labour and Welfare.

COVID-19パンデミックに伴い、saRNAを含むRNA技術に基づいた研究が加速している。

たとえば、SARS-CoV-2を標的とするsaRNAワクチンは前臨床試験で有望な結果を示しており、副作用が最小限で強力かつ持続的な免疫応答を示している^{[5] [6] [7]} 。

2024年、米国の製薬企業Arcturusが開発したsaRNAブースターワクチン(ARCT-154)が、日本の厚生労働省から成人への使用の全面的な承認を受けた^[8] 。

saRNA is also being explored for gene therapy. Its ability to produce high levels of therapeutic proteins makes it a promising candidate for treating genetic disorders where protein replacement is needed.^[9]

saRNAはまた、遺伝子治療にも研究されている。治療用タンパク質を高レベルで生産できる能力から、タンパク質の補充が必要な遺伝性疾患の治療に有望な候補となっている。

While saRNA technology holds great promise, it also faces several challenges. Efficient and safe delivery of saRNA into target cells remains a critical hurdle, with lipid nanoparticles (LNPs) and other delivery systems currently being optimized to address this issue. Ensuring the long-term safety of saRNA is also important, and ongoing research is focused on minimizing potential side effects and immune reactions. Other delivery vehicles have been used in clinical trials to promote inflammation helpful for antibody production, such as the LION cationic nanocarrier formulation. This has been used in the GEMCOVAC-19 vaccine with the saRNA being adsorbed on the surface of the LION nano-lipid emulsion and has received emergency licensure in India.

saRNA技術は大きな可能性を秘めているが、いくつかの課題も抱えている。saRNAを標的細胞に効率的かつ安全に送達することは依然として重要な課題であり、現在、この問題に対処するために、脂質ナノ粒子(LNP)やその他の送達システムが最適化されている。

また、saRNAの長期的な安全性を確保することも重要であり、進行中の研究は潜在的な副作用や免疫反応を最小限に抑えることに焦点を当てている。

陽イオン性ナノキャリア製剤のLIONなど、抗体産生に役立つ炎症を促進する別の送達媒体が、臨床試験で使用されている^[10] 。

これは、GEMCOVAC-19ワクチンで使用されており、LIONナノ脂質乳剤の表面にsaRNAが吸着されており、インドでは緊急使用認可を受けている^[11] 。

A challenge with saRNAs as a therapeutic remains interferon production from the innate immune response. It has been asserted that modified nucleosides are incompatibile with the saRNA replication. Nevertheless, to circumvent the induction of innate immune response, newer saRNA formats have been developed that incorporate modified nucleoside substitutions such as 5-methylcytosine, 5-methyluridine, N1-methylpseudouridine (the same nucleoside used in the Moderna and Pfizer/Biontech COVID mRNA vaccines) with varying degree of efficacy. At low doses (10 ng/mouse), one study found use of the 5-methylcytosine nucleoside in synthesis having 5-fold higher protein expression than unmodified saRNA, which had in turn over 100x higher expression than N1-methylpseudouridine substituted saRNA.

saRNAの治療薬としての課題は、自然免疫応答によるインターフェロンの産生である^[12] 。

また、修飾ヌクレオシドはsaRNA増幅と相容れないという主張もある^[13] 。

それでも、自然免疫応答の誘導を回避するために、5-メチルシトシン、5-メチルウリジン、N1-メチルシュードウリジン (英語版)(モデルナやファイザー/ビオンテックによるCOVID mRNAワクチンで使用されているのと同じヌクレオシド)などの修飾ヌクレオシド置換を組み込んだ、さまざまな有効性を持つ新規のsaRNAフォーマットが開発されている^{[12] [14] [15]} 。

ある研究では、低用量(10 ng/マウス)では、5-メチルシトシンヌクレオシドを合成に使用することで、修飾されていないsaRNAよりも5倍高いタンパク質発現が見られ、さらにN1-メチルシュードウリジン置換saRNAよりも100倍以上高い発現を示した^[12] 。

• mRNAワクチンのより良いコンセプト:自己増幅 (A Better Concept For mRNA Vaccines: Self-Amplification). Forbes April 2024 (英語)

• リボ核酸

• 日本語版記事がリダイレクトの仮リンクを含む記事