Merci à tous pour l’intérêt porté à ce journal. Je dois avouer que je redoutais qu’il ne soit plutôt accueilli à coup de « Pff, encore le Covid, ça n’a rien à faire sur DLFP ce genre de trucs »...
Merci aussi à ceux qui ont apporté des précisions et commencé à répondre aux (nombreuses o_O) questions.
J’ai repéré plusieurs questions pour lesquels je pense pouvoir apporter des (éléments de) réponses, je vais essayer de faire ça méthodiquement. Je commence ici parce que la question touche à quelque chose qu’il est à mon avis important de comprendre.
Est-ce que la science comprend le mécanisme qui fait que le SARS-CoV-1 est beaucoup plus mortel que le SARS-CoV-2 ?
À ma connaissance, non.
Plus généralement est-ce qu'on sait, juste à partir de la séquence génétique d'un virus, dire quelque chose au sujet de la mortalité qu'il va induire dans une population humaine ?
Non, et c’est là-dessus que je voudrais m’étendre un peu parce que j’imagine que notre incapacité à faire ça peut surprendre.
C’est un peu la situation du XKCD 1425 : pour quelqu’un d’extérieur à un domaine (qu’il s’agisse d’informatique ou de biologie), il peut être délicat de savoir si une question donnée est triviale ou si elle est incroyablement difficile.
Détecter une (ou plusieurs) mutation dans une séquence (par rapport à une séquence de référence, par exemple la souche actuellement prédominante d’un virus), c’est trivial. Pour un bio-informaticien c’est le B.A.-BA.
Prévoir quelles seront les conséquences biologiques de cette mutation, c’est incroyablement difficile. On ne sait pas faire, tout simplement. On essaye quand même, évidemment, mais on n’a pas de méthode que l’on puisse appliquer en ayant la certitude que ça va nous donner une réponse (encore moins une bonne réponse).
Il y a au moins deux raisons à ça.
La première, c’est la difficulté de prévoir la structure 3D d’une protéine à partir de sa séquence en acide aminés (comment la chaîne d’acides aminés se replie sur elle-même pour former une protéine fonctionnelle). En théorie, la seule connaissance de la séquence doit permettre d’inférer la structure 3D ; en pratique, on se casse les dents sur ce problème depuis les années 1960, et seule la très récente arrivée d’AlphaFold permet finalement d’apercevoir une solution.
Du coup, en pratique pour connaître la séquence 3D d’une protéine, il faut la résoudre expérimentalement, ce qui bien évidemment prend du temps. En attendant d’avoir résolu la structure d’un mutant particulier, on ne peut guère faire mieux que de faire des suppositions à partir de la mutation observée, par exemple :
si la mutation remplace un acide aminé de petite taille (par exemple une glycine, le plus petit acide aminé possible) par un acide aminé plus volumineux (par exemple un tryptophane), on peut raisonnablement penser que cela va grandement influer le repliement de la protéine au voisinage de cet acide aminé ;
à l’inverse, le remplacement d’une glycine par une alanine, guère plus gros, ne va probablement pas influer beaucoup ;
le remplacement d’un acide aminé polaire (en gros, qui peut interagir avec l’eau) par un autre acide aminé polaire sera probablement moins lourd de conséquence que s’il était remplacé par un acide aminé apolaire (réfractaire à l’eau), parce que les interactions avec l’eau sont une des forces dictant le repliement des protéines (une protéine ayant tendance à se replier de telle sorte que ses acides aminés apolaires sont plutôt vers le cœur de la structure et ses acides aminés polaires plutôt en surface) ;
le remplacement d’une cystéine par un quelconque autre acide aminé sera probablement important, si la cystéine remplacée est normalement impliquée dans un pont disulfure ;
etc.
Bref, on suppute beaucoup, mais seule la résolution expérimentale de la structure fait foi. (Ça va peut-être changer désormais avec AlphaFold.)
La deuxième raison à l’incapacité de prévoir les conséquences biologiques d’une mutation sur la seule base de la séquence, c’est que, même si on pouvait prévoir exactement les changements structurels induits par la mutation, on ne peut toujours pas prévoir comment la protéine mutée va interagir avec le reste du monde.
Du coup, comme pour les effets sur la structure 3D, on suppute, en se basant sur qu’on sait de la protéine (ou des protéines similaires). Par exemple, si on sait que tel acide aminé de la protéine S joue un rôle majeur dans l’interaction avec la protéine ACE2 des cellules de l’épithélium pulmonaire (grâce à laquelle le virus pénètre dans ces cellules), une mutation affectant cet acide aminé sera supposée moduler la capacité du virus à infecter les cellules. Mais dans quel sens ? Rendra-t-elle le virus capable de pénétrer les cellules encore plus rapidement, ou au contraire le rendra-t-elle moins performant ? La seule analyse de la séquence ne peut pas le dire, seule l’expérimentation le peut.
Mais même l’expérimentation en laboratoire n’est au final pas suffisante pour prévoir l’effet d’une mutation sur la dangerosité globale du virus, parce que les expériences in vitro ne peuvent reproduire toute la complexité d’un organisme.
Du coup, les réponses définitives aux questions du genre « ce variant est-il plus contagieux ? » ou « cause-t-il une maladie plus sévère ? » ne peuvent venir que des données épidémiologiques, c’est-à-dire celles en provenance du « monde réel » (le nombre de cas, le nombre d’hospitalisations, etc.).
[^] # Re: Question
Posté par gouttegd . En réponse au journal Moins d’un an pour un vaccin, est-ce surprenant ?. Évalué à 10.
Merci à tous pour l’intérêt porté à ce journal. Je dois avouer que je redoutais qu’il ne soit plutôt accueilli à coup de « Pff, encore le Covid, ça n’a rien à faire sur DLFP ce genre de trucs »...
Merci aussi à ceux qui ont apporté des précisions et commencé à répondre aux (nombreuses o_O) questions.
J’ai repéré plusieurs questions pour lesquels je pense pouvoir apporter des (éléments de) réponses, je vais essayer de faire ça méthodiquement. Je commence ici parce que la question touche à quelque chose qu’il est à mon avis important de comprendre.
À ma connaissance, non.
Non, et c’est là-dessus que je voudrais m’étendre un peu parce que j’imagine que notre incapacité à faire ça peut surprendre.
C’est un peu la situation du XKCD 1425 : pour quelqu’un d’extérieur à un domaine (qu’il s’agisse d’informatique ou de biologie), il peut être délicat de savoir si une question donnée est triviale ou si elle est incroyablement difficile.
Détecter une (ou plusieurs) mutation dans une séquence (par rapport à une séquence de référence, par exemple la souche actuellement prédominante d’un virus), c’est trivial. Pour un bio-informaticien c’est le B.A.-BA.
Prévoir quelles seront les conséquences biologiques de cette mutation, c’est incroyablement difficile. On ne sait pas faire, tout simplement. On essaye quand même, évidemment, mais on n’a pas de méthode que l’on puisse appliquer en ayant la certitude que ça va nous donner une réponse (encore moins une bonne réponse).
Il y a au moins deux raisons à ça.
La première, c’est la difficulté de prévoir la structure 3D d’une protéine à partir de sa séquence en acide aminés (comment la chaîne d’acides aminés se replie sur elle-même pour former une protéine fonctionnelle). En théorie, la seule connaissance de la séquence doit permettre d’inférer la structure 3D ; en pratique, on se casse les dents sur ce problème depuis les années 1960, et seule la très récente arrivée d’AlphaFold permet finalement d’apercevoir une solution.
Du coup, en pratique pour connaître la séquence 3D d’une protéine, il faut la résoudre expérimentalement, ce qui bien évidemment prend du temps. En attendant d’avoir résolu la structure d’un mutant particulier, on ne peut guère faire mieux que de faire des suppositions à partir de la mutation observée, par exemple :
Bref, on suppute beaucoup, mais seule la résolution expérimentale de la structure fait foi. (Ça va peut-être changer désormais avec AlphaFold.)
La deuxième raison à l’incapacité de prévoir les conséquences biologiques d’une mutation sur la seule base de la séquence, c’est que, même si on pouvait prévoir exactement les changements structurels induits par la mutation, on ne peut toujours pas prévoir comment la protéine mutée va interagir avec le reste du monde.
Du coup, comme pour les effets sur la structure 3D, on suppute, en se basant sur qu’on sait de la protéine (ou des protéines similaires). Par exemple, si on sait que tel acide aminé de la protéine S joue un rôle majeur dans l’interaction avec la protéine ACE2 des cellules de l’épithélium pulmonaire (grâce à laquelle le virus pénètre dans ces cellules), une mutation affectant cet acide aminé sera supposée moduler la capacité du virus à infecter les cellules. Mais dans quel sens ? Rendra-t-elle le virus capable de pénétrer les cellules encore plus rapidement, ou au contraire le rendra-t-elle moins performant ? La seule analyse de la séquence ne peut pas le dire, seule l’expérimentation le peut.
Mais même l’expérimentation en laboratoire n’est au final pas suffisante pour prévoir l’effet d’une mutation sur la dangerosité globale du virus, parce que les expériences in vitro ne peuvent reproduire toute la complexité d’un organisme.
Du coup, les réponses définitives aux questions du genre « ce variant est-il plus contagieux ? » ou « cause-t-il une maladie plus sévère ? » ne peuvent venir que des données épidémiologiques, c’est-à-dire celles en provenance du « monde réel » (le nombre de cas, le nombre d’hospitalisations, etc.).