平成13年度厚生科学研究費補助金(厚生科学特別研究事業)
A.研究目的
肝炎ウイルスの持続性感染者は、B型肝炎ウイルス(以下「HBV」という。)については120万人から140万人、C型肝炎ウイルス(以下「HCV」という。)については100万人から200万人存在すると推定されている。
特に、HCV感染者は、感染後数十年を経て肝硬変や肝がんを発症することがあり、このような持続性感染者への対策は非常に重要な問題である。
このような中、厚生労働省において設置された「肝炎対策に関する有識者会議」(座長;杉村 隆 国立がんセンター名誉総長)では、特に非加熱血液凝固因子製剤(本報告書において、血液凝固第VIII因子製剤・第IX因子複合体製剤を指す。)を投与された非血友病患者について、一般に比べてHCVの感染率が高いと推測されるものの、感染の実態等についてなお不明な点があることや、患者本人も感染に対する不安を感じている場合が多いと想定されることから、感染実態を把握するための調査を早急に実施すべきとの意見が出された。
このような状況を踏まえ、本調査研究班は、非加熱血液凝固因子製剤の投与を受けた可能性のある非血友病患者に対し、肝炎ウイルス検査の受診機会を設けるとともに、これらの人々について、HBV及びHCVの感染実態を調査することとした。また、併せて、肝炎ウイルスに感染している者の現在の診療状況についても調査した。
B.研究方法
1 調査研究の対象の特定
(1)対象非加熱血液凝固因子製剤について
国内血由来、国外血由来かを問わず、多数の供血者からの血漿をプールして、濃縮し製造した血液凝固因子製剤のうち、肝炎ウイルスに対して、加熱などの有効な不活化処理がなされていない血液凝固因子製剤(以下「非加熱血液凝固因子製剤」という。)を対象とした(表1)。
表1 対象非加熱血液凝固因子製剤
(2)対象者について
本調査研究の対象者は、(1)の対象非加熱血液凝固因子製剤を、それらの国内使用開始年である昭和47年から、昭和63年*までの間に投与された者とした。
しかし、実際には患者個人を特定することは困難であったため、対象非加熱血液凝固因子製剤を投与した可能性のある医療機関を特定し、同医療機関のカルテ等の記録をもとに、該当患者を把握することとした。
(3)特定医療機関
平成8年の「非加熱血液凝固因子製剤による非血友病HIV感染に関する調査」により、(1)の表1の(1)に示した非加熱血液凝固因子製剤(以下「製剤(1)」という。)の投与を行った可能性のある医療機関が特定され、かつ、公表されている(施設数2,344)。これら医療機関のうち、本調査研究の対象として適当でないものとして、公表資料の「その他情報提供内容」欄に、以下のいずれかに該当する内容が記載されている医療機関を本調査研究対象から除外し、残りの医療機関(施設数696)を対象とした。
表2
(4)検査受診の勧奨・呼びかけ
(3)で特定した医療機関(以下「特定医療機関」という。)において把握している対象者に対し、可能な限り、文書又は電話を用いて検査受診を勧奨した。また、対象者の転居等により医療機関で把握しきれない場合が想定されたため、併せて厚生労働省において、特定医療機関名を公表し、非加熱血液凝固因子製剤を投与された可能性がある表3に該当する者に対し、検査受診を呼びかけた。
表3 検査受診の呼びかけの対象者
2 調査の方法
(1)検査の実施
特定医療機関に検査受診のため来院した者に対し、肝炎ウイルス検査(検査項目は表4のとおり)を実施した。検査実施期間は、平成13年3月29日から平成13年7月31日までとした。
検査は、医療機関における採血により行った。採取した検体(血液)は各医療機関から検査機関(株式会社エスアールエル)に送付された。
検査機関で出された検査結果は、検体送付元である医療機関に文書で報告され、医療機関より検査受診者に説明された。
表4 検査項目
(2)検査受診者の同意
本調査研究に際しては、調査結果の研究利用について、(1)の検査を受診した者の同意を得ることを条件とした。つまり、調査査目的等を説明の上、同意が得られた者についてのみ調査票を記入することとした。
なお、医療機関において行う説明内容を別紙のとおり事前に医療機関に配布した。
同意は検査受診者本人による同意書への記載をもって行い、得られた同意書を診療録に貼付の上、医療機関において保管することとした。
(3)医療機関における調査票の記入
医療機関においては、検査機関から報告された検査結果を調査票に貼付するとともに調査票の設問に対する回答を記入してもらった。
現存する資料、本人の記憶等により、可能な限りにおいて非加熱血液凝固因子製剤投与歴又は投与された可能性に関する情報を把握し、調査票に記入してもらった。
他の医療機関(廃院となった医療機関も含む。)において非加熱血液凝固因子製剤を投与されていた者が来院した場合、その医療機関が現存する場合は、当該医療機関に照会し、判明した情報について記載することとし、それ以外の場合については、本人の記憶により可能な限り投与歴又は投与された可能性に関する情報を把握し、調査票に記入してもらうこととした。
また、本調査研究以前に、既に、肝炎ウイルス検査(HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体、HCV抗体)全てを受けている者については、当該検査結果を調査票に記入してもらうこととした。
3 追加調査
上記調査(以下「平成13年調査」という。)の結果について、平成14年3月7日に研究班で議論を行ったところ、非加熱血液凝固因子製剤の使用が確認された者に係るHCVの検査陽性率(HCVRNA陽性※(注記)129.9%。HCV抗体陽性※(注記)252.0%)が、非加熱血液凝固因子製剤使用の有無が確認できない者の陽性率(HCVRNA陽性4.1%。HCV抗体陽性7.4%)に比べてかなり高かったことから、班員から、非加熱血液凝固因子製剤による肝炎ウイルス感染に対する関与を検討するために、非加熱血液凝固因子製剤以外の経路によるHCVの感染の可能性も併せて調査しておくべきとの指摘がなされた。
このため、平成13年調査の結果、非加熱血液凝固因子製剤の使用が確認された者について、過去の輸血歴、フィブリノゲン製剤投与歴を追加して調査することとした。また、平成13年調査研究により、HCV検査結果が陽性とされた者については、併せて医療機関における現在の診療状況について調査することとした。
調査方法は平成13年調査と同様に、医療機関に追加調査分の調査票を配布し、対象者の同意が得られた場合に調査票に必要事項を記入してもらうこととした。
なお、当初、追加調査分の調査票記入期間を平成14年3月から平成14年4月末までと設定していたが、平成14年4月末までに調査票の回収率が5割に満たなかったことから、期間を延長し、遅延分についても平成14年10月まで可能な限り解析を行った。
C.調査研究結果
1 検査受診状況・調査票回収状況
(1)検査受診状況
検査受診者については以下のとおりであった。
製剤(1)の投与を受けた者は、当該非加熱血液凝固因子製剤を投与した可能性のある医療機関において1,174人が特定された。このうち、医療機関が受診を勧奨した者が701人、そのうち、実際に受診した者が329人であった。
また、製剤(2)の投与を受けた者は、当該非加熱血液凝固因子製剤を投与した可能性のある医療機関において580人が特定された。このうち、医療機関が受診を勧奨した者が298人、そのうち、実際に受診した者が155人であった。
その他検査受診の呼びかけに対し、自発的に検査を受けた者は9,280人であった。
以上を合わせると、本調査研究において、検査を受けた者の総数は、9,764人であった。
表5 検査受診状況
(2) 調査票回収状況
検査受診者が本調査研究に対し同意した場合、調査票を医療機関から返送してもらうこととした。
本調査研究の対象となった医療機関の数は、1で示したとおり、805であり、うち調査票を返送した医療機関の数は531であった。また、返送された調査票数は9,680であった。(このうち、記載不備等を除いた分析可能な調査票数は、9,202であった。)
また、追加調査については、非加熱血液凝固因子製剤の投与が確認された者を対象としたところ、対象となった医療機関の数は132であり、そのうち94の医療機関から調査票が返送された。94の医療機関において非加熱血液凝固因子製剤の投与が確認された者は、391人であり、そのうち、293人から回答を得た。(このうち、記載不備等を除いた分析可能な調査票数は、261であった。)
なお、追加調査の対象となる者は、平成13年調査の結果、当初は404人と推定されたが、追加調査により改めて医療機関が確認を行った結果、調査票への記載ミス等のため、は非加熱血液凝固因子製剤の投与が確認できなかったケースが判明し、391人となった。
表6 回収率
2 調査対象者の概要
調査対象者を、性別、年齢階層別、診療科目別、原因疾患(非加熱血液凝固因子製剤を投与する対象となった疾患)別に集計した。
なお、診療科目の種類は、医療施設調査(厚生労働省)に準拠し、感染症科、総合診療科も加えた。
表7
性別調査対象者数
表8
年齢階層別調査対象者数
表9
診療科別調査対象者数
表10
原因疾患別調査対象者数
3 肝炎ウイルス感染状況について
(1)感染状況分析
「全対象者」、「非加熱血液凝固因子製剤投与が確認された者」、「非加熱血液凝固因子製剤投与の有無が確認できない者」といったそれぞれの集団について、下表のa〜hの各項目に従って分類される各群(例えば、「b.性別」という項目であれば、「男性」と「女性」の2つの群)について、肝炎ウイルス(C型、B型)検査結果陽性者の数を集計した。
陽性者の多寡を評価するためには、本来、対照群のデータを用意して比較検証すべきであるが、適当な対照群データが存在しなかったため、各項目ごとに群間の相対的なリスク比(オッズ比)を算出し、これを用いて評価することとした。なお、分析は多変量ロジスティック解析により行った。
表11 分析項目一覧
表12 C型肝炎ウイルス(HCV)及びB型肝炎ウイルス(HBV)の感染状況の概要
表13 分析結果(オッズ比) *は有意差あり
全対象者9202例
13−1
HCV抗体 N=8493
13−2
HCVRNA N=8464
13−3
HBs抗原 N=8496
製剤投与が確認された者 391例
13−4
HCV抗体 N=218
13−5
HCVRNA N=211
13−6
HBs抗原 N=218
製剤投与の有無が確認できない者 8811例
13−7
HCV抗体 N=8169
13−8
HCVRNA N=8149
13−9
HBs抗原 N=8172
イ HCV抗体陽性者について
非加熱血液凝固因子製剤投与が確認された者の推定オッズ比は13.913であり、非加熱血液凝固因子製剤投与の有無が確認できない者に比べて高い値を示した(表13−1)。
さらに、非加熱血液凝固因子製剤投与が確認された者については、男性(2.616)の方が女性に比べて高かった(表13−4)。
自他覚所見の有無については、何らかの自他覚所見のある者(5.405)が、自他覚所見の無い者に比べて高かった。
投与製剤の別については、国外血由来の者(2.383)が、国内血由来の者に比べて高かったものの有意差はみられなかった。
また、非加熱血液凝固因子製剤の投与量についても、量の多寡による推定オッズ比の変動は有意差をもって見られなかった。
一方、非加熱血液凝固因子製剤投与の有無が確認できない者については、男性(1.370)の方が女性に比べて高値であった(表13−7)。
さらに、高齢になるほど推定オッズ比が上昇する傾向がみられた。
自他覚所見の有無については、何らかの自他覚所見のある者(3.991)が、自他覚所見の無い者に比べて高かった。
HBV感染との関連については、HBV感染の既往のある者(1.428)が、感染既往の無い者に比べて高かった。ただし、HBV感染がある者(0.387)は、感染既往の無い者と比べて低かった。
ロ HCVRNA陽性者について
推定オッズ比は、HCV抗体とほぼ同様の傾向を示した(表13−2,5,8)。
ハ HBs抗原陽性者について
非加熱血液凝固因子製剤投与が確認された者の推定オッズ比は3.564であり、投与の有無が確認できない者に比べて高い値を示した(表13−3)。
さらに、非加熱血液凝固因子製剤投与が確認された者については、特段の傾向は認められなかった(表13−6)。
一方、非加熱血液凝固因子製剤投与の有無が確認できない者については、年齢階層別では、40〜59歳の階層の者で有意に高い値を示した。自他覚所見については、何らかの自他覚所見のある者(2.213)が、自他覚所見の無い者に比べて高かった。
(2)各種投与製剤別分析
さらに追加調査を実施し、非加熱血液凝固因子製剤の投与が確認された者について、これまでの輸血歴及びフィブリノゲン製剤の投与歴を調査した。
当該者の分析結果から、非加熱血液凝固因子製剤のHCV感染に対する寄与度はどの程度であったか、また逆に、輸血やフィブリノゲン製剤による寄与度はどの程度であったか分析を試みた。
イ 各種投与製剤別感染リスク分析
非加熱血液凝固因子製剤の投与が確認された者について、他の製剤をも含めた血液製剤の投与状況別に4群に分け、HCV検査の陽性者数・率を集計し、群間に差が生じるか分析した(表14)。
分析は、1群とその他の群それぞれとの相対的なリスク比(オッズ比)並びに1群と2〜4群をまとめたものとの相対的なリスク比(オッズ比)により行った。
表14 製剤投与の状況と検査陽性者数(率)
表15 各群間におけるオッズ比
15−1
1群と2群の比較(1群に対する2群のオッズ比)
15−2
1群と3群の比較(1群に対する3群のオッズ比)
15−3
1群と4群の比較(1群に対する4群のオッズ比)
15−4
1群と2〜4群の比較(1群に対する2〜4群のオッズ比)
ロ HCV遺伝子型分析
非加熱血液凝固因子製剤使用が確認された者でHCV検査が陽性の者について、肝炎ウイルスの遺伝子型の分布状況を調べ、当該分布状況から、感染が国内血由来によるのか国外血由来によるのか、感染原因の推定を試みた。
なお、非加熱血液凝固因子製剤の各銘柄の由来する血液は、表15のとおりであり、輸入非加熱血液凝固因子製剤は、国外血由来と推定される。。
表16 由来別製剤分類
また、輸血は国内血由来である。フィブリノゲン製剤は、昭和47〜63年においては、国外血由来のロット及び国外血、国内血を混合したロットが流通していた。
表17 投与状況別遺伝子型分布
(参考)日本人のHCV遺伝子型分布状況
1bが約70%、2aが約20%、2bが約10%
4 診療状況について
本調査研究では、追加調査により、非加熱血液凝固因子製剤の投与が確認された者で肝炎ウイルス検査結果が陽性となった者について、平成14年3〜10月現在の診療状況を調査した。
表18 診療状況
18−1
・HCVRNA陽性者 77人
18−2
・HBs抗原陽性者 12人
18−3
・両検査陽性者 2人
D.考察
1 肝炎ウイルス感染状況について
(1)分析結果に係る留意事項
今回のデータ入手方法は、診療録等の記録以外は対象者の記憶に頼っており、情報が不確実な部分が存在する。
また、自発的検診の段階で感染可能性が高いと自ら考える人が受診に応じ、結果として感染率が高めに出るというバイアスがかかっているおそれがある。
このため、データの信頼性及び集計結果の妥当性については問題が内含されており、このことを意識しつつ評価を行う必要がある。
したがって、本調査の結論は、以下の条件付きの推論であることに留意すべきである。
(2)感染状況の分析について
イ HCV感染について
非加熱血液凝固因子製剤の投与が確認された者の推定オッズ比(13.913)は、投与の有無が確認できない者に比べて明らかに高値であったことから、非加熱血液凝固因子製剤による感染の可能性が推定できる。
また、男性が女性に比べて推定オッズ比が高値であったが、なぜ男性の方が高値であったのかは不明である。
また、HBV感染との関連については、感染既往のある者は推定オッズ比が高値であったものの、感染している者は逆に低値であったことから、これだけの分析ではHBV感染とHCV感染の関連について明らかなことは何も言えない。
ロ HBV感染について
非加熱血液凝固因子製剤投与が確認された者の推定オッズ比(3.564)は投与の有無が確認できない者に比べて高値であったことから、非加熱血液凝固因子製剤による感染の可能性が推定できる。
(3)非加熱血液凝固因子製剤を投与された者における輸血及びフィブリノゲン製剤のHCV感染への寄与について
1群(非加熱血液凝固因子製剤のみ投与)のリスクを1とした時、対象群(輸血・フィブリノゲン製剤を投与した群)のリスク(オッズ比)が大きいほど、C型肝炎ウイルス感染に対する非加熱血液凝固因子製剤の寄与度は小さく、他の製剤の寄与度が大きいことを意味するが、本調査結果においては、このような傾向は認められず、有意差はみられなかった。
通常、当時の輸血後肝炎の発生率は15%程度と考えられている1)ところであるが、本調査結果では、輸血による影響は明確にはみられなかった。
この結果、非加熱血液凝固因子製剤投与の事実が確認された者については、輸血等の感染への寄与度は小さいと推定される。
(4)HCV遺伝子型分析について
2群bは、国内血由来の非加熱血液凝固因子製剤を投与され、かつ、過去に輸血を行っている者であることから、参考に示した日本人のHCV遺伝子型分布パターンをとるものと推測されたが、2bの遺伝子型が多いという分布を示した。なぜ、このような分布を示したのかは不明である。
2 診療状況について
本調査研究による検査結果が陽性であって新規に治療対象となった者が多く認められた。本調査研究に意義があったと言える。
なお、HCVRNA陽性者、HBs抗原陽性者両者とも、経過観察の者が多かった。
E.結論
本調査研究により、非加熱血液凝固因子製剤を投与された者で肝炎ウイルスに感染している者を把握することができた。
肝炎ウイルスの感染状況の実相については、データ自体の不十分さもあることから、本調査研究の結果をもって一般化して議論することはできないものの、非加熱血液凝固因子製剤を投与された者における輸血及びフィブリノゲン製剤のHCV感染への寄与にかかる分析から、非加熱血液凝固因子製剤の投与を原因として肝炎ウイルスに感染した可能性について推定することができるであろう。
一方、遺伝子型分析の結果等本調査研究においてその理由が不明であった点もあり、これらについては今後の研究の蓄積が待たれるところである。
なお、診療状況をみると、検査結果陽性者においては経過観察となっている者が多く、現在のところ肝炎による重症化例は少ない。今後とも、医療機関における継続的かつ適切な診療が行われることが望まれる。
参考文献
1)日本赤十字社輸血後肝炎の防止に関する特定研究報告書(1993.4-1996.3)
肝炎ウイルスの持続感染については、その感染者がB型肝炎で120万人から140万人、C型肝炎で100万人から200万人といわれており、特に、C型肝炎は、感染後数十年を経て肝硬変や肝がんを発症することもあることから、一層の取り組みの強化が求められております。このような認識の下、厚生労働省では、昨年11月に「肝炎対策プロジェクトチーム」を設置するとともに、外部の有識者より構成される「肝炎対策に関する有識者会議」を開催し、今後の総合的な肝炎対策の在り方について検討を行っております。
非加熱血液凝固因子製剤による非血友病
肝炎ウイルス感染に関する調査研究班長 殿
私は非加熱血液凝固因子製剤による非血友病肝炎ウイルス感染に関する調査について、説明文書を用いて説明を受け、肝炎ウイルス感染の検査結果、生年月日、性別、血液凝固因子製剤投与時の原疾患、投与歴、現在の健康状態に関する調査票を非加熱血液凝固因子製剤による非血友病肝炎ウイルス感染に関する調査研究班に送付され、非血友病患者への非加熱血液凝固因子製剤投与による肝炎ウイルス感染実態把握のための資料として使用されることに同意します。
氏名(本人又は代諾者)_______________
(代諾者の場合本人との関係)_______
住所 _______________________
電話 _______________________
署名または記名・捺印________________
説明者の氏名および職名_______________
説明者の署名または記名・捺印____________
(注)協力医療機関の方へ:本同意書は、診療録に貼付して貴院において保存してください。
去る1月29日に開催された第3回の同有識者会議において、特に非加熱血液凝固因子製剤を投与された方々に対して、C型肝炎ウイルス感染検査を呼びかけ、感染実態を把握すべき、との意見が出されました。これを受けて、厚生労働省においては、
本調査は、このような趣旨のもと、非加熱血液凝固因子製剤を投与された非血友病患者にB型肝炎、C型肝炎のウイルス感染検査を受診していただき(通常の医療における検査と同様の形で行われます。)、肝炎ウイルス感染(B型肝炎、C型肝炎)の有無、生年月日、性別、製剤投与時の原疾患、投与歴、現在の健康状態等の調査を行い、肝炎ウイルス感染率、肝炎ウイルスの感染実態を明らかにするものです。検査は、B型肝炎についてHBs抗原、HBs抗体、HBc抗体検査を、C型肝炎についてはHCV抗体検査、HCV核酸増幅検査を行います。なお、検査の結果、C型肝炎ウイルス感染が明らかになった場合は、感染したウイルスの遺伝子タイプを調べる検査も行います。
なお、本調査は、非血友病患者への非加熱血液凝固因子製剤の投与による肝炎感染実態を明らかにすることを目的に、厚生科学研究費を活用して実施しますので、肝炎ウイルス感染検査にかかる費用は研究費から支給されます。
この研究への参加の同意は自由意志で決めてください。強制いたしません。また、同意しなくても、不利益になるようなことはありません。
一旦同意した場合でも、不利益を受けることなく、いつでも同意を取り消すことができ、その場合は、調査された結果などはすべて廃棄され、それ以降は研究目的に用いられることはありません。ただし、同意を取り消した時にすでに研究結果が論文などで公表されていた場合などのように、調査した結果などを廃棄することができない場合があります。
別紙(調査研究概要、調査票)を参照してください。
本調査においては、患者の氏名等の個人が識別できるような情報は求めておりません。別紙の医療機関からいただく調査票に書かれている内容だけをもとに解析を行います。従いまして、個人のプライバシーに関わる取扱いは致しません。また、いただいた調査票はすべてまとめて解析した結果のみ公表することとし、個別の調査票を公表することはありません。
医療機関から検査結果について説明を受けて下さい。
本調査の解析結果については、後日、公表いたしますが、必要でしたら、厚生労働省医薬局血液対策課(下記お問い合わせ先参照)まで、郵便番号、住所、氏名、電話番号を明記のうえ、FAXにてご連絡いただければお渡しいたします。
本調査研究で、知的財産権等が生じることはありません。
tel:03(5253)1111
(内線2730〜2732)
fax:03(3507)9064
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