ホルムアルデヒドの室内濃度指針値について

ホルムアルデヒドの健康影響評価については、WHOの欧州地域専門家委員会が既に膨大な毒性データを基に各分野の専門家を集めて検討し、その見解がほぼまとまりつつある。このため、我が国の居住環境におけるホルムアルデヒドの室内濃度指針値の検討に当たっては、WHOの欧州地域専門家委員会におけるこれまでの評価結果の妥当性について考察することとし、独自に文献を収集してその評価を行った。

2.WHO欧州地域専門家委員会の健康影響評価

WHO欧州地域専門家委員会が行っているホルムアルデヒドの健康影響評価の概要は、以下のとおりである。

1)WHO欧州地域専門家委員会におけるガイドライン値の設定

短期間の暴露でヒトが鼻やのどに刺激を感じる最低の濃度は0.1mg/m³である。ただし、さらに低い濃度でホルムアルデヒドの臭気を感じる人達もいる。
一般的な人達における明らかな感覚刺激を防ぐために、30分平均値で0.1mg/m³の空気ガイドライン値を勧告する。
このガイドライン値は鼻腔粘膜の細胞毒性の推定閾値より1桁以上低い値であるので、ヒトにおける上部気道がんのリスクを無視しうる暴露レベルである。

2)WHO欧州地域専門家委員会におけるガイドライン値の設定根拠

ヒトがホルムアルデヒドに暴露された時の主な症状は目、鼻及び咽喉の刺激であり、濃度依存性の不快感、流涙、くしゃみ、せき、はきけ、呼吸困難で、高度の場合には死に至る。

気道上皮の扁平上皮化生や軽度の異形成がヒトで報告されているが、これらの所見にはホルムアルデヒド以外の物質に同時に暴露された影響が含まれている可能性がある。

高濃度のホルムアルデヒド暴露によりラットに鼻腔がんが発生することは明瞭な知見であり、マウスにも同様の影響のあることが予想されるホルムアルデヒドはいくつかの in-vitro及びin-vivoの試験系で遺伝子毒性が示されている。また、高濃度のホルムアルデヒドによる職業的暴露と鼻咽頭腔及び副鼻洞がんとの間に関連性を示す疫学的知見がある。

ホルムアルデヒドに対するヒトでの反応には大きな個体差がある。健康な被験者では 0.1mg/m³を超える濃度で刺激の兆候が明らかに増加する。 1.2mg/m³以上で症状の増大が引き起こされる。健康な非喫煙者及び喘息患者の肺機能では、 3.7mg/m³までのレベルのホルムアルデヒドに暴露された場合でも変化がなかった。WHOのワーキンググループでは、これらの研究で観察された作用は、平均値よりもピーク値の濃度に関係すると推測した。

ヒトの鼻腔粘膜においてホルムアルデヒドが細胞増殖的な変化を引き起こすとする知見がある。報告されている平均暴露レベルは、0.02から2.4mg/m³にあり、短時間でのピーク値は、5から18mg/m³の間にある。 ホルムアルデヒド暴露と鼻咽頭腔のがんとの関連については、観察症例数や期待症例数が少ないため結論には至っていないが、疫学的研究からは因果関係のあることが示唆されている。また、ホルムアルデヒドによる比較的高濃度の職業的暴露と副鼻洞がんとの関連については疫学的な観察がある。最近のIARCワーキンググループは、現在入手できる発がん性のデータではホルムアルデヒドのヒトでの発がん性に関する知見は限定的であると解釈し、ホルムアルデヒドは、"ヒトに対し恐らく発がん性がある(2A)"と分類された。

ホルムアルデヒドはラットの鼻腔発がん物質である。16.7mg/m³レベルで暴露されたラットでは鼻腔がんが明らかに発生したが、用量反応曲線は非直線的であり、低濃度では、リスクは比例的ではなく極めて低いものであった。また、鼻腔気道上皮における非腫瘍性及び腫瘍性病変を分析したところ、用量反応曲線は、腫瘍性病変、細胞回転、DNA-蛋白質の交叉結合、および過剰増殖のいずれもほとんど同じであった。このように一致の度合いが近いことは、観察された細胞毒性、遺伝子毒性および発がん効果が密接に関係することを示している。結論として、細胞毒性によって引き起こされた過剰増殖が、ホルムアルデヒドによる鼻腔腫瘍の形成に重要な役割を果たしていることが推察される。

ラットとヒトでは呼吸経路の解剖学的、生理学的な違いが認められるが、呼吸経路の防御機構は類似している。したがって、ホルムアルデヒドに対するヒトでの呼吸経路の粘膜の反応がラットのそれと同様であると考えても間違いではないであろう。即ち、呼吸経路の組織が繰り返し障害を受けなければ、ヒトが低濃度かつ細胞毒性の起こらない濃度のホルムアルデヒドに暴露されたとしても、発がんリスクは無視しうると考えることができる。これは約 1mg/m³を超える濃度で鼻咽頭腔及び副鼻洞がんのリスクが大きくなるという疫学的な結果と一致している。

ホルムアルデヒド毒性評価ワーキンググループにおいて調査したホルムアルデヒドの毒性の概要は次の通りである。

(1)遺伝毒性

• DNA損傷、DNA鎖切断、不定期 DNA合成試験では、陽性との報告例が多い。¹⁾
• in vitro遺伝子突然変異試験および染色体異常試験では、陽性とする報告が多い。^2),3)
• DNA-protein cross-linksを形成する。²⁾
• 変異原性は、細胞毒性が生じる比較的高濃度で発現する。¹⁾
• in vivo 動物試験による変異原性は陰性である。(IARC 1987)

これらの結果より、in vitro遺伝子毒性は明らかであるが、in vivo遺伝子毒性は明らかではない。

(2)発がん性

• Monticelloらの長期発がん性試験では、ラットに扁平上皮がんを主とする鼻腔腫瘍が 18mg/m³(15ppm)群で147例中69例に、12mg/m³(10ppm)群で90例中20例に、 7.2mg/m³(6ppm)群で90例中 1例にみられている。しかしながら、これらの濃度で認められた鼻腔における扁平上皮がんの発生部位は、いずれも鼻腔粘膜で最も傷害性が高く現れる部位である。一方、2.4mg/m³(2ppm)ではなんら変化も認めない。⁴⁾
• 発がんメカニズムの研究報告によると、 7.2mg/m³以上では鼻腔上皮細胞の細胞増殖活性が認められるが、 2.4mg/m³では変化を認めず、明らかな閾値を認めている。⁵⁾
• Kernsらによれば、 7.2mg/m³以上ではDNA合成の有意な増加を認めるが、2.4mg/m³では増加が認められない。⁶⁾
• (細胞傷害)修復性の細胞増殖および過形成は、 7.2mg/m³では認められるが、 2.4mg/m³以下では認められない。⁷⁾
• 多数の用量−反応関係の研究から、腫瘍の出現する濃度は明確で発生部位が定まっており、その局所における分布・代謝及び細胞増殖活性から、閾値が明確に示されていると判断される。^4),5),8)
• また、細胞増殖において非線形的反応を示す。^4),5),8)

以上のように、ホルムアルデヒドは、いくつかの実験において遺伝子毒性が見られ、長期吸入暴露試験において鼻腔上皮細胞に増殖〜腫瘍発生(がん)がみられることから、発がん性のあることは否定できない。しかしながら、このがん発生は鼻腔上皮の粘膜において傷害性(細胞毒性)を引き起こす高濃度での発がんであること、変異原性試験においても細胞毒性を起こすレベルで陽性結果が認められること、ヒトでの疫学調査で暴露グループに必ずしも発がんリスクが明らかでないこと^{9),10),11),12),13),14)}、in vivo 動物試験では変異原性は陰性であることなどから、閾値の存在が明確に示唆されているものと考えられる。

(3)刺激性、その他の毒性

• ヒトにおいて刺激感覚が生じる 1.2mg/m³で、動物での刺激性による回避行動がみられる。¹⁵⁾
• ホルムアルデヒド喘息(疑)患者の試験では 3.6mg/m³の暴露では喘息症状の誘発はみられず、呼吸機能にも変化は認められていない。³⁾

これらの考察により、WHO欧州地域専門家委員会の評価は、我が国においても妥当なものと考えられる。したがって、一般的な人達における明らかな刺激感覚を防ぐことを指標として、「30分平均値で 0.1mg/m3以下」を指針値とすることが適当である。
しかしながら、さらに低い濃度暴露レベルでもホルムアルデヒド臭を感じる人もいることに留意する必要がある。

参照文献

1) Feron V.J.,Til H.P.,de Vrijer F.,et al.: Aldehydes: occurrence,carcinogenic potencial, mechanism of action and risk assessment.
Mutation Res, 259: 363-385 (1991)

2) Ma T-H.,Harris M.: Review of the genotoxicity of formaldehyde.
Mutation Res, 196: 37-59 (1988)

3) Ellenhorn M.J.,Barcelloux D.G.: Formaldehyde, in "Medical Toxicology", Elsevier, New York (1988),1001-1004, Chapter 36

4) Monticello T.M.,Swenberg J.A.,Gross E.A.,Leininger J.R.,Kimbell J.S., Seikop S., Starr T.B.,Gibson J.E.,and Morgan K.T.: Correlation of regional and nonlinear form aldehyde-induced nasal cancer with proliferating population of cells.: Cancer Res.56:1012-1022 (1996)

5) Monticello T.M.,Miller F.J.,and Morgan K.T.: Regional increase in rat nasal respiratory epitherial cell proliferation following acute and subacute inhalation of formaldehyde.: Toxicol.Appl.Pharmacol.111, 409-421 (1991)

6) Kerns W.D.,Pavcov K.L.,Donofrio D.J.,Gralla E.J.,and Swenberg J.A.: Carcinogenecity of formaldehyde in rats and mice after long-term inhalation exposure.: Cancer Res.,43;4382-4398 (1983)

7) Starr T.B.,Gibson J.E.,and Swenberg J.A.:Chapter 9.: An integrated approach to the study of formaldehyde carcinogenecity in rats and mice.In: D.B.Clayson, D.Krewski,and I.Munro(eds)Toxicological Risk Assessment Vol.?U,General Criteria and Case Studies.,200-209,CRC Press,Inc. Boca Raton, Florida (1986)

8) Woutersen R.A.,and Feron V.J.: Localization of nasal tumors in rats exposed to acetaldehyde or formaldehyde.In: V.J.Fern and M.C.Bosland (eds), Nasal Carcinogenesis in Rodents. Relevance to Human Health Risk,70-75,Wageningen,the Netherlands:Pudoc Press (1989)

9) Ellenhorn M.J.,and Barcelloux D.G.(eds) Medical Toxicology.-Diagnosis and Treatment of Human Poisoning.,1003, Elsevier,New York/Amsterdam/London (1988)

10) Halperin W.L.,Goodman M.S.L.,et al.: Nasal cancer in a worker exposed to formaldehyde. JAMA 249:510-512 (1983)

11) Wald N.,and Richie C.: Formaldehyde process workers and lung cancer. Lancet 1: 1066-1067 (1984)

12) Acheson E.D.,Barnes H.R.,Gardner M.J.,et al.: Formaldehyde in the British chemical industry. Lancet 1:611-616 (1984)

13) Stayner L.,Smith A.B.,Reeve G.,et al.: Proportionate mortality study of workers in the garment industry exposed to formaldehyde. Am.J.Ind. Med.,7: 229-240 (1985)

14) Olsen J.H.,and Asnaes S.: Formaldehyde and the risk of squamous cell carcinoma of sinonasal cavities. Br.J.Ind.Med. 43:769-774 (1986)

15) Wood R.W.,Coleman J.B.: Behavioral evaluation of the irritant properties of formaldehyde. Toxicol.Appl.Pharmacol. 130: 67-72 (1995)