私たちは、患者さんと日々向き合う中で生まれる疑問を大切にしています。臨床の現場から得られた問いを研究で解き明かし、再び患者さんに還元する。その往還こそが、私たちの研究室の原動力です。何か新しいことを発見したときの喜び、もしかしたら世の中の役に立てるかもしれないというわくわく感、研究を経験してこそ得られる臨床医としての視野の広がりを一緒に共有できる仲間を募集しています。
これまで当研究室で取り組んできた研究のほんの一部をご紹介します。
病変部位に浸潤したB細胞の抗原特異性の解析: 竹下勝 講師
シェーグレン病の唾液腺組織や、関節リウマチや炎症性筋疾患などに伴う間質性肺炎などの病変組織ではリンパ球浸潤が特徴の一つとされます。私たちはこれらのリンパ球が何に応答しているのかを知るため、病変部位のB細胞の抗原特異性を詳細に調べる研究を行っています。微小な患者組織からB細胞をシングルセルソートし、各細胞の作る抗体の可変領域をPCRで増やし、IgGの発現ベクターに挿入することで、病変で作られていた抗体を研究室でリコンビナントモノクローナル抗体として再現する手法を確立しました。数人の患者さんから200-300抗体を作製し、反応性を確認する事で、病変部位の液性免疫応答の概要を把握することが出来ます。
実際に抗体を作製し反応性を確認してみますと、血清抗SSA抗体や抗セントロメア抗体陽性のシェーグレン病の患者唾液腺からは抗SSA抗体や抗セントロメア抗体が、関節リウマチに伴う間質性肺病変からはリウマチ因子(IgM型抗IgG-Fc抗体)や抗CCP抗体が確認でき、病変部位のB細胞は疾患特異的な自己抗体が産生を積極的に行っていることがわかりました。この手法では病変で作られていた抗体自体が手に入りますので、今後は自己抗体がどのように病態の悪化に寄与するのかという機能解析につながる所も長所で、モノクローナルな自己抗体は既に100種類を超えて持っています。
また、全ての症例で抗体を大量に作るのは大変ですので、免疫染色で病変の抗原特異性を解析する方法も用いています。通常、組織中の抗原を抗体で検出する免疫染色ですが、抗原と抗体を逆にして、組織中の自己抗体産生細胞を抗原で染色できます。
現在は唾液腺と間質性肺病変を中心に解析していますが、今後対象疾患と組織を広げて、病変組織における自己抗体産生がどこまで普遍的な現象かを確かめていきたいと考えています。
【主要論文】
1) Takeshita M, Suzuki K, Nakazawa M, Kamata H, Ishii M, Oyamada Y, Oshima H, Usuda S, Tsunoda K, Takeuchi T. Disease-specific autoantibody production in the lungs and salivary glands of anti-synthetase syndrome. Front Immunol. 2024;15:1265792.
2) Takeshita M, Suzuki K, Nakazawa M, Kamata H, Ishii M, Oyamada Y, Oshima H, Takeuchi T. Antigen-driven autoantibody production in lungs of interstitial lung disease with autoimmune disease. J Autoimmun, 2021;121:102661.
3) Kajio N, Takeshita M, Suzuki K, Kaneda Y, Yamane H, Ikeura K, Sato H, Kato S, Shimizu H, Tsunoda K, Takeuchi T. Anti-centromere antibodies target centromere–kinetochore macrocomplex: a comprehensive autoantigen profiling. Ann Rheum Dis. 2021;80:651-659.
4) Takeshita M, Suzuki K, Kaneda Y, Yamane H, Ikeura K, Sato H, Kato S, Tsunoda T, Arase H, Takeuchi T. Antigen-driven selection of antibodies against SSA, SSB, and the centromere "complex", including a novel antigen, MIS12 complex. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):150-158.
IgG4関連疾患って、どうして血中のIgG4値が高くて障害臓器に多くのIgG4陽性B細胞が浸潤しているの?:秋山光浩 講師
IgG4関連疾患は国の指定難病であり、現状はグルココルチコイド治療しかありません。しかし、高齢者に多く、再燃が多いため長期にわたるグルココルチコイド治療の毒性が臨床現場での課題です。私たちは本疾患では濾胞ヘルパーT細胞サブセットのうちTfh2細胞がIgG4陽性B細胞の分化成熟を介して本疾患の臓器障害を誘因していることを世界で初めて見出し、報告しました。現在、これらの知見をもとにTfh2細胞-B細胞軸を標的としたいくつかの新規治療薬候補に関する臨床試験が世界および日本で進行中です。
【主要論文】
1) Akiyama M, Yoshimoto K, Yasuoka H, Ishigaki S, Takanashi S, Takeuchi T, Kaneko Y. CCR4+Tfh2 cells specifically produce IL-4 driving the pathological reaction in IgG4-related disease. Clin Exp Rheumatol. 2025;43:435-443.
2) Akiyama M, Alshehri W, Ishigaki S, Saito K, Kaneko Y. Human T follicular helper cells and their impact on IgE and IgG4 production across allergy, malignancy, and IgG4-related disease. Allergol Int. 2025;74:25-32.
3) Akiyama M, Alshehri W, Ishigaki S, Saito K, Kaneko Y. The immunological pathogenesis of IgG4-related disease categorized by clinical characteristics. Immunol Med. 2025;48:11-23.
4) Akiyama M, Alshehri W, Saito K, Takeuchi T, Kaneko Y. Pharmacological Management of IgG4-Related Disease: From Traditional to Mechanism-Based Targeted Therapies. Drugs Aging. 2025;42:111-126.
5) Akiyama M, Yoshimoto K, Ishigaki S, Suzuki K, Takeuchi T, Kaneko Y. Disease-specific expansion of CD29+IL-17RA+ T effector cells possessing multiple signaling pathways in spondyloarthritis. Rheumatology (Oxford). 2023;62:1296-1305.
6) Akiyama M, Kaneko Y, Takeuchi T. T follicular helper cells mediate local production of allergen-specific IgE and IgG4. J Allergy Clin Immunol. 2022;150:1045-1047.
7) Akiyama M, Suzuki K, Yoshimoto K, Yasuoka H, Kaneko Y, Takeuchi T. Peripheral TIGIT+ T Follicular Helper Cells That Produce High Levels of Interleukin-21 via OX40 Represent Disease Activity in IgG4-Related Disease. Front Immunol. 2021;12:651357.
8) Akiyama M, Yasuoka H, Yoshimoto K, Takeuchi T. Interleukin-4 contributes to the shift of balance of IgG subclasses toward IgG4 in IgG4-related disease. Cytokine. 2018;110:416-419.
9) Akiyama M, Suzuki K, Yasuoka H, Kaneko Y, Yamaoka K, Takeuchi T. Follicular helper T cells in the pathogenesis of IgG4-related disease. Rheumatology (Oxford). 2018;57:236-245.
10) Akiyama M, Yasuoka H, Yamaoka K, Suzuki K, Kaneko Y, Kondo H, Kassai Y, Koga K, Miyazaki T, Morita R, Yoshimura A, Takeuchi T. Enhanced IgG4 production by follicular helper 2 T cells and the involvement of follicular helper 1 T cells in the pathogenesis of IgG4-related disease. Arthritis Res Ther. 2016;18:167.
11) Akiyama M, Suzuki K, Yamaoka K, Yasuoka H, Takeshita M, Kaneko Y, Kondo H, Kassai Y, Miyazaki T, Morita R, Yoshimura A, Takeuchi T. Number of Circulating Follicular Helper 2 T Cells Correlates With IgG4 and Interleukin-4 Levels and Plasmablast Numbers in IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67:2476-81.
自己免疫疾患の新たな病原性免疫細胞の同定:佐々木貴紀 助教
現在、当研究室では以下のテーマに着目しています。
1. CD57+ TEMの膠原病関連間質性肺疾患におけるバイオマーカーとしての有用性の検証
2. シングルセルRNA解析を活用した全身性エリテマトーデスをはじめとする自己免疫疾患の新たな病原性免疫細胞の同定
3.シングルセルRNA解析による免疫フェノタイプをベースとした既存の診断基準を満たさない自己免疫疾患における新たな診断ツールの作成
シングルセルRNA解析による数千〜数万の遺伝子発現データを活用し、自己免疫疾患に関わる免疫細胞の同定を試みています。例えば、全身性強皮症患者を対象としてシングルセルRNA解析を行ったところ、間質性肺炎を合併する症例においてCD57+ エフェクターメモリーT細胞(CD57+ TEM)が増加することを発見しました。この細胞は肺に存在する血管内皮細胞によって活性化され、強皮症の病態と密接に関わっていることがわかりました。
また、全身性エリテマトーデスなどで増加し、自己抗体産生に重要なT細胞と考えられているTph細胞のシングルセルRNA解析を行ったところ、Tph細胞は遺伝子発現レベルで単一の細胞集団ではなく、多彩な遺伝子発現フェノタイプを有する細胞集団であることを発見しました。加えて、この中でTOXという転写因子を高く発現する細胞集団が自己抗体産生誘導に重要なサブセットであることがわかりました
当研究室ではこのように、それぞれの自己免疫疾患・臨床所見と強く関連する免疫異常の同定や、その臨床応用を意識しながら研究を進めています。
【主要論文】
1) Sasaki T, Bracero S, Keegan J, Chen L, Cao Y, Stevens E, Qu Y, Wang G, Nguyen J, Sparks JA, Holers VM, Alves SE, Lederer JA, Costenbader KH, Rao DA. Longitudinal Immune Cell Profiling in Patients With Early Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2022 Nov;74(11):1808-1821.
2) Mueller AA*, Sasaki T*, Keegan JW, Nguyen JP, Griffith A, Horisberger AM, Licata T, Fieg E, Cao Y, Elahee M, Marks KE, Simmons DP, Briere LC, Cobban LA, Pallais JC, High FA, Walker MA, Linnoila JJ, Sparks JA, Holers VM, Costenbader KH; Undiagnosed Diseases Network; Sweetser DA, Krier JB, Loscalzo J, Lederer JA, Rao DA. High-dimensional immunophenotyping reveals immune cell aberrations in patients with undiagnosed inflammatory and autoimmune diseases. J Clin Invest. 2023 Dec 15;133(24):e169619.
3) Sasaki T, Cao Y, Marks K, Higashioka K, Elahee M, Ainsworth R, Taylor K, Bottini N, Wolters P, Kamiya M, Kim E, Boin F, Rao DA. A CD57+ cytotoxic CD8 T cell subset associated with fibrotic lung disease in systemic sclerosis. bioRxiv [Preprint] 2025 Jan 29: 2025年01月27日.635121.
4) Sasaki T*, Sowerby J*, Xiao Y, Wang R, Marks KE, Horisberger A, Gao Y, Lee PY, Qu Y, Sze MA, Alves SE, Levesque MC, Fujio K, Costenbader KH, Rao DA. Clonal relationships between Tph and Tfh cells in patients with SLE and in murine lupus. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jan 29:2025年01月27日.635189.