新华网上海10月11日电(史依灵)在复旦大学附属儿科医院的诊室里,每天都有来自全国各地的家长带着孩子前来问诊。他们中,有部分孩子因"黄疸迟迟不退、肝功能异常"辗转多家医院就诊,最终被确诊为一种名为"进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)"的疾病。这种病发病率仅为五万至十万分之一,罕见却凶险、诊疗又复杂,如同隐匿的"肝脏杀手"。近日,新华网专访复旦大学附属儿科医院传染感染科主任、肝病科主任王建设教授,揭开这一罕见病的神秘面纱。

  无家族史也可能患病?"进行性"暗藏危机

  "很多家长听到‘进行性家族性肝内胆汁淤积症’,第一反应是‘我们家没人得这个病,孩子怎么会中招?’"王建设一语点出了公众对这一疾病的常见误解。

  王建设说,这一疾病名称虽听起来复杂,但拆开来看,每一个词都有其特定的医学含义。"‘家族性’并不意味着一定有家族史。"王建设介绍,PFIC属于常染色体隐性遗传病,"每个人都有两套基因,分别来自父母。只有当父母双方都把同一套‘有问题’的致病基因传给孩子时,孩子才会发病。"王建设解释说,父母自身因仅携带一套致病基因,往往身体健康、毫无症状,这就导致许多家庭在第一个孩子患病前,根本不知道家族中存在这样的"隐形基因"。

  "进行性"则揭示了疾病的凶险走向。"如果不干预,胆汁会一直淤积在肝脏里,就像‘毒素’不断堆积,肝脏会慢慢受损、硬化,最终可能发展为肝衰竭。"王建设直言,从目前国际上报告的发病情况看,与其他遗传性肝病相比,PFIC在罕见病里都算罕见。

  PFIC的诊断仍面临挑战

  数据显示,罕见病患者的平均确诊时间通常需要‌3年至5年‌,往往因病情复杂性和诊断流程繁琐而延长,PFIC患者的诊断同样面临重重阻碍。

  王建设分析说,诊断难点首先在于"早期识别"——新生儿黄疸极为常见,其中生理性黄疸会在足月儿出生后两周内、早产儿出生后三周内消退,但PFIC引发的病理性黄疸会持续不退,或消退后又再次出现,还可能伴随尿色加深、大便呈白陶土色等典型症状,"这些都是胆汁淤积的信号,也是PFIC的核心症状之一。"

  在PFIC的诸多症状中,瘙痒是最困扰患儿和患儿家长的症状之一。王建设表示,"这种痒和普通皮肤病不一样,患者皮肤表面通常无明显异常,它是从身体内往外的痒。"王建设进一步解释道,"PFIC患者由于胆汁形成或排泄通路障碍,导致致痒原这些物质积聚在血液中,刺激神经引起全身性瘙痒。"这种痒感持续存在,严重时可能导致患儿皮肤抓伤、睡眠障碍、情绪焦躁等。在临床上,很多患儿往往因瘙痒症状多年辗转于皮肤科,却迟迟找不到具体病因。

  即便家长发现异常,患儿的确诊之路也常遇阻碍。"以往因为病毒性肝炎感染多,部分PFIC患儿在排查肝炎阴性后,可能被误诊为其他肝病。"王建设坦言,如今基因检测技术普及,基层医院也能开展相关检测,但诊断仍需"专业把关"。

  每个人平均携带10万个基因变异,怎么判断哪个变异是"致病的"?这既需要检测机构的专业能力,更依赖临床医生与基因公司的紧密协作。王建设介绍,复旦大学附属儿科医院已形成"临床筛选+基因验证"的高效路径:先通过血清胆汁酸水平、肝功能指标,筛选出疑似胆汁淤积的患儿,排除胆道闭锁等常见病因后,再聚焦PFIC相关的13种致病基因,再进行针对性检测。"通过这种方式,确诊周期已从过去的数年缩短至数周,很多患儿在婴儿期就能明确诊断。"王建设坦言,目前国内基因检测机构水平仍有差异,若临床医生与检测机构沟通不足,很可能出现"漏诊"或"误判"。

  如何破解诊断困境?王建设认为,关键在于"分级转诊"。"基层医生要面对7000多种罕见病,很难逐一掌握细分特征,容易将病理性黄疸误判为普通黄疸,错过最佳干预时机。"王建设说,基层医生无需熟记所有罕见病,只需牢记"异常黄疸需转诊"的原则:足月儿黄疸超两周、早产儿超三周不退,或伴随尿黄、大便发白,就应及时将患儿转至省市级医院,为后续诊断争取时间。

  创新药物为罕见病点亮希望

  "PFIC患者的治疗目标是缓解皮肤瘙痒,降低血清胆汁酸水平,改善营养状态,纠正维生素缺乏以及治疗腹水和食管静脉曲张破裂出血等相关进展期并发症。"王建设介绍,人体胆汁酸本是帮助消化脂肪的"助手",但它具有疏水性,过量淤积会像"毒素"一样损伤肝细胞;而PFIC患儿的胆汁酸排泄通道"出了问题",导致胆汁酸在肝脏内不断堆积。

  王建设说,以往对PFIC患者的治疗,往往会采用亲水性胆汁酸中和疏水性胆汁酸的毒性,或通过药物阻断肠道循环,促进肠道内多余的胆汁酸随大便排出。

  如今,创新药的推陈出新正有望破局这一"被动应对"状态。近日,中国首个且唯一获批治疗PFIC的非手术靶向药物奥德昔巴特正式上市,该药于2024年12月经中国国家药品监督管理局批准用于治疗≥6月龄的PFIC患者的瘙痒。作为回肠胆汁酸转运体抑制剂,该药通过阻断肠道对胆汁酸的重吸收,减少胆汁酸在肝脏内的淤积,从发病机制上减轻肝脏损伤。"过去我们经常看到患儿因剧烈瘙痒抓得满身伤痕,夜间无法安睡,现在药物能有效改善这些症状。"王建设说。

  更为可喜的是,此前该药已被纳入3个省市惠民保国内特药目录及11个省市惠民保海外特药目录,惠及罕见病患者。

  但并非所有患儿都能受益于新药。"如果PFIC 2型患儿携带的两个基因突变均为‘完全无功能型’,胆汁酸无法正常排出肝细胞,药物便难以发挥作用,这类患儿仍需依赖传统治疗。"王建设坦言,对于终末期患者,肝移植仍是挽救生命的手段。

  "预防关口前移,比治疗更重要。"在王建设看来,PFIC诊疗中,"预防新患儿出生"比治疗更重要,"一旦一个家庭确诊了PFIC患儿,通过基因检测明确致病基因后,下次生育时可以有两种选择:一是做产前诊断,通过羊水穿刺或绒毛膜取样,排查胎儿是否携带致病基因,若确诊可及时干预;二是做胚胎植入前筛查,直接选择不携带致病基因的胚胎移植,从源头避免疾病传递。"