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有機酸代謝異常症概説
(The Organic Acidemias: An Overview)

Gene Review著者: Margretta R Seashore, MD
日本語訳者: 窪田美穂(ボランティア翻訳者),櫻井晃洋(信州大学医学部附属病院遺伝子診療部)
Gene Review 最終更新日: 2007年6月26日. 日本語訳最終更新日: 2009年1月10日.

原文 The Organic Acidemias: An Overview

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要約

疾患の特徴

有機酸血症」もしくは「有機酸尿症」は,尿中にアミノ酸以外の有機酸が排泄されることを特徴とする疾患の総称である.大部分の有機酸血症は,アミノ酸異化の特定の過程の機能不全,通常は酵素活性の欠損により起こる.古典的な有機酸代謝異常症の大部分は,分枝鎖アミノ酸もしくはリジンのアミノ酸異化の異常が原因である.このなかに含まれるのが,メープルシロップ尿症(MSUD),プロピオン酸血症,メチルマロン酸血症(MMA),メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症,イソ吉草酸血症,ビオチン-不応性3-メチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼ欠損症,3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA(HMG-CoA)リアーゼ欠損症,ケトチオラーゼ欠損症,グルタル酸血症1型(GAI)である.有機酸血症の新生児は通常出生から数日間は健康である.通常の臨床症状は中毒性脳症であり,嘔吐,哺乳不良,痙攣や筋緊張異常のような神経学的症状,昏睡状態へ至る脱力がみられる.生後10日間までに診断できれば予後は改善される.より年長の小児,思春期の患者では,有機酸血症は,知能低下,運動失調もしくは局所神経徴候,ライ症候群,再発性ケトアシドーシス,精神症状といったさまざまな症状を呈する.有機酸血症では,グルタル酸血症1型における特徴的な基底核病変,メープルシロップ尿症における白質変性,メチルマロン酸血症における淡蒼球の異常など, MRI画像におけるさまざまな異常所見が報告されている.

診断・検査

有機酸血症を示す臨床検査所見には,アシドーシス,ケトーシス,高アンモニア血症,肝機能異常,低血糖,好中球減少がある.プロピオン酸血症では病初期に高アンモニア血症だけが現れることがある.有機酸血症の診断には,第一選択としてキャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS)による尿中有機酸測定が行われる.尿中に検出された有機酸から,特定の経路の関与が強く疑われる.尿中の有機酸プロファイルは,代償不全を伴う急性期病変の時期にはほぼ確実に異常を示すが,なかには分析物質が少量もしくは検出値ぎりぎりの量で,患者の状態は実際には悪くない場合もある.疾患によっては血漿アミノ酸値の測定も役立つ.血漿アミノ酸値測定には,カラムクロマトグラフィー,高速液体クロマトグラフィー(HPLC),ガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS)のような定量的手法が必要である.分析物質の検出によって診断を絞り込めたら,診断を確定するためにリンパ球もしくは培養線維芽細胞における欠損酵素の活性を測定する.分子遺伝学的検査は,メープルシロップ尿症,プロピオン酸血症,メチルマロン酸血症,ビオチン不応性 3-メチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼ欠損症,イソ吉草酸血症,グルタル酸血症1型に対して,臨床的に実施可能である..

臨床的マネジメント

有機酸血症の治療目的は生化学的および生理学的恒常性の回復である

.新生児には,特定の生化学的障害,代謝が遮断されている部位,中毒性の組成物の影響に応じて,緊急の診断と治療が必要となる.治療手順は,1)前駆体アミノ酸の摂取制限 ,および 2)補助化合物の利用である.後者には a)中毒性代謝産物の分解のための化合物や b)欠損酵素の活性増大のための化合物が含まれる. 中毒性代謝産物分解のための補助化合物には,チアミン反応性メープルシロップ尿症に対するチアミン投与,プロピオン酸代謝異常症では腸内細菌によるプロピオン酸産出を低下させるためのヒドロキシコバラミン,および非吸収性抗生剤の間欠投与がある.成長,発達,生化学的データを頻繁にモニタリングすることが非常に大切である.嘔吐,下痢,発熱疾患,経口摂取量の減少といった異化ストレスによって起こる代償不全には迅速で積極的な介入が必要である.

治療目的は中毒性のアミノ酸前駆体の除去であり,そのような前駆体の摂取を制限し,血液透析のような補助手段を用いる.急性の代償不全に際しては救急治療を要する場合が多く,アシドーシスを是正し,生化学的データを注意深く頻繁にモニタリングすることが不可欠である.肝移植が成功した例が少数ながらある.

分娩後は特に代謝ストレスのかかる時期であるため,イソ吉草酸血症,メープルシロップ尿症,プロピオン酸血症,メチルマロン酸血症,3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ欠損症,ミトコンドリアβケトチオラーゼ欠損症の患者の分娩後モニタリングは重要である.

遺伝カウンセリング

この概説で扱われる有機酸血症は,常染色体劣性遺伝形式をとる.したがって両親は絶対的ヘテロ接合であり,病原性変異アレルを1つ持つ.ヘテロ接合型は無症状である.受精の段階で,発端者の同胞が発症する確率は25%,無症状の保因者である確率は50%であり,発病もせず保因者でもない確率は25%である.患者の発症していない同胞がヘテロ接合体である確率は2/3である.疾患に応じて,出生前診断には3つの方法がある. すなわち,1.羊水中の分析物質の測定,2.絨毛採取により得られた細胞,もしくは培養羊膜細胞における酵素活性測定,3.関連する変異を同定するために行われる,絨毛採取もしくは羊水穿刺により得られた細胞の分子遺伝学的検査である.分子遺伝学的手法を用いた保因者診断は,発端者の変異が同定されている場合,ビオチン不応性3-メチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼ欠損症を除いて,リスクのある家族に臨床的に実施することができる.

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定義

「有機酸血症」,「有機酸尿症」という用語は,アミノ酸以外の有機酸が尿中に排泄されることを特徴とするさまざまな疾患の総称である.有機酸血症と有機酸尿症は臨床的に類似点が多い.

大多数の有機酸血症はアミノ酸異化の特定の過程での機能不全が原因であり,通常その過程の酵素活性が欠損する結果起こる.損なわれた経路の産生物質の欠乏とその前駆物質の蓄積により,それぞれの病態生理が生じる.蓄積された前駆物質自体が中毒を引き起こすか,もしくは代謝の結果中毒性物質に変換される.これらの疾患の病態生理は低分子物質が脳,肝臓,腎臓,膵臓,網膜,その他の組織に中毒作用を及ぼす結果によるものである.グルタル酸代謝産物のようなこうした分子は,神経細胞に興奮毒性を持ち,N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体に影響を与えると考えられている.メチルマロン酸は神経細胞に興奮毒性を持つというエビデンスがある.メープルシロップ尿症ではロイシンが神経細胞毒性を持つと考えられているが,ロイシン値が高くても脳障害と関係のない場合もある.加えて,アミノ酸異化は他の細胞機能へエネルギーを提供しているため,代謝危機の間のエネルギー欠乏が臨床的な症候群をもたらす可能性がある.補酵素Aはカルニチン複合体から派生するため,カルニチンの欠乏が恒常性障害を引き起こし助長する可能性がある.

臨床症状

臨床症状

有機酸血症(OA)の新生児は出産から数日間は通常元気である.通常の臨床症状は中毒性脳症によるものであり,嘔吐,哺乳不良,痙攣やトーヌス異常のような神経学的症状,昏睡状態へ至る脱力がみられる.こうした非特異的な臨床症状は,病初期には敗血症,母乳量の不足,新生児仮死によるものと解釈されることがある.新生児死亡の家族歴があればすぐに有機酸血症が考慮されるべきであるが,家族歴がなくても可能性は除外できない.生後10日間のうちに診断がなされると予後は改善する.
いくつかの稀な有機酸血症では,高アンモニア血症やアシドーシスといった付随する生化学的所見がなくとも神経学的徴候が現れるが,これらは特徴的な有機酸のパターンを示す.このなかには4-ヒドロキシ酪酸尿症,D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症,3-メチルグルタコン酸脱水素酵素欠乏より起こる3-メチルグルタコン酸尿症,そしてマロン酸尿症が含まれる.メチルマロン酸尿症,ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸尿症(cblC型)では,発達遅滞,軽微な先天奇形,アシドーシスを伴わない低緊張がみられることがある.遅発性3-メチルクロトニルカタボキシラーゼ欠損症では,早期発症型とは対照的に,ライ様症候群を伴わない発達遅滞がみられることがある.

年長児もしくは思春期の有機酸血症患者では,知能低下,運動失調もしくは他の局所神経徴候,ライ症候群,再発性ケトアシドーシス,精神病症状といったさまざまな症状を呈する.有機酸血症で認められるMRI異常はさまざまであり,グルタル酸血症1型における特徴的な基底核病変,メープルシロップ尿症における白質変性,メチルマロン酸血症における淡蒼球異常などがある.グルタル酸血症1型では大頭症がよくみられる.

臨床経過

適切な管理を行っても,有機酸血症の患者は感染リスクと膵炎罹患率が高く,これらは致死性となりうる.メチルマロン酸血症では腎不全リスクが増す.ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症は色素性網膜症にかかりやすい.

確定診断

臨床検査所見 有機酸血症を示唆する臨床検査所見を以下に掲げる(表1)

アシドーシス 血漿中の重炭酸塩値が以下の場合:

• 1ヶ月齢未満では22 mmol/L未満
• 新生児では17 mmol/L 未満
  

注: 大多数の有機酸血症では,アニオンギャップが20以上の重症のアシドーシスである.しかし,経過の初期にはアシドーシスの重症度はそれほど高くなくアニオンギャップも低いことがある.

ケトーシス

• アセト酢酸およびアセトン検出用のケトスティックもしくはアセテスト試験錠剤での尿検査陽性(微量ではない)
  もしくは
• 検査室の実施基準値を上回る量のβ-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸を含む尿中の有機酸値
  

注:アセトアセテートは通常では大量に産生されないため,ケトスティックもしくはアセテスト試験錠剤を用いた新生児の尿検査で陽性所見がでることは通常ないので,すぐに有機酸血症を真剣に考慮すべきである.

高アンモニア血症 検査室の実施基準値と患児年齢の基準値を上回る血漿アンモニア値は,通常以下の通りである:

• 新生児では150 μg/dL 未満
• 1ヶ月齢未満乳児では70 μg/dL 未満
• 年長児および成人では35-50 μg/dL 未満

肝機能異常

• 低血糖 血漿グルコース値は以下の通りである:
  • 正期産児および早産児では40 mg/dL未満
  • 小児では60 mg/dL 未満
  • 16歳以上では76 mg/dL 未満
  • 好中球減少 好中球絶対数(ANC)は1500/mm³未満. 白血球総数の基準値が年齢と検査室により異なることを考慮に入れておく必要があるかもしれない.
    

    注: ここで挙げた基準値はRobertson & Shilkofski (2005)による. しかし,検査室ごとに基準値および単位は異なるため,臨床医は検査室で用いられる基準値に注意しておかなければならない.

表1.アミノ酸異化過程の異常による有機酸血症の臨床所見

注: メープルシロップ尿症およびイソ吉草酸血症では,尿,汗,そして患児の部屋からも感じられる独特な臭いが診断を示唆する.

1. プロピオン酸血症は病初期に高アンモニア血症だけが現れることがある.

新生児スクリーニング検査 タンデム質量分析計を用いて有機酸血症を診断する新生児スクリーニング検査の実施が増えてきたことから,より多くの患児をより早期に診断することが可能となってきている.これらの検査がスクリーニング検査であることを忘れてはならない.確定診断には独立したガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS)を用いた尿中有機酸の測定と可能であるならばその他の適切な検査を行わなければならない.

ガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS) 有機酸血症診断の第一選択は,キャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS)による尿中の有機酸分析である. 有機酸はいかなる体液成分でも測定可能である.しかし,半定量的方法では血漿中の重要な組成物を同定できない可能性があるため,これらの疾患を示す有機酸を1つだけ特定するために最も効果的なのは尿を用いるである.尿中で検出される有機酸はある特定の経路の関与を強く疑わせる(表1).
特別な状況では,安定同位体希釈分析のような定量的方法が,メチルマロン酸のような有機酸の定量化を可能とする場合がある.過剰な場合,蓄積された有機酸のCoA派生物はカルチニンやグリシンと結合するため,ある特定の疾患の診断には,血漿アシルカルチニンや尿中アシルグリシンの測定が役立つ.
尿中の有機酸プロファイルは,代償不全を伴う急性疾患に直面した状況ではほぼ常に異常を示す.しかし,患者の状態がさほど悪くない時には,診断の決め手となる分析物質がごく少量もしくは検出値ぎりぎりの量しか認められない場合もある.したがって,検査が実施可能となるまでサンプルを冷凍させる必要がある場合でも,疾患の急性期に尿サンプルを得ることは非常に重要である.
多くの検査室ではガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS)による尿中の有機酸分析の実施および,もしくは解釈が困難である.経験を積んだ検査室において生化学的な遺伝学的検査が実施され,遺伝生化学の訓練を積んだ者によって解釈されることが重要である.

鑑別診断

新生児の代謝異常や神経学的異常,年長児に新たに発症した神経症状の鑑別診断において,有機酸血症は重要である.

有機酸尿症

有機酸代謝異常症の主要疾患としては分類されない疾患のなかには,独特な尿中有機酸の特徴を持つものがあり,これにより適切な診断が示される.

• コレステロール生合成障害であるメバロン酸尿症では,尿中にメバロン酸が現れる.
• 脂肪酸酸化障害であるグルタル酸血症2型(GAII・EMA-アジピン酸尿症)では,複数の有機酸の尿中値が異常となる.これらの有機酸には,エチルマロン酸,グルタル酸,ジカルボン酸,中鎖ジカルボン酸のグリシン抱合体が含まれる.
• 尿のガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS)では,不完全な脂肪酸の酸化を示す脂肪酸アシルCoA-グリシン抱合体が同定される可能性がある.中鎖アシルCoA脱水素酵素(MCAD)欠損症やその他の脂肪酸の酸化および輸送に関わる疾患を示すことがある.
• ビオチン再利用障害であるビオチニダーゼ欠損症により,3-ヒドロキシ-イソ吉草酸,3-メチルクロトン酸,3-ヒドロキシプロピオン酸,メチルクエン酸,3-ヒドロキシ酪酸,アセトアセテートといった通常では見られないいくつかの有機酸が尿中に排泄される.プロピニルグリシンやチグリルグリシン がみられることもある.
• 酸化的リン酸化障害を伴うミトコンドリア病(「ミトコンドリア異常症概説」参照のこと)では,尿中に乳酸,3-メチルグルタコン酸,2-ヒドロキシ酪酸,3-ヒドロキシ酪酸,2-メチル-3-ヒドロキシ酪酸,マロン酸エチルといった異常な有機酸の存在を呈することが多い.

アシドーシス 鑑別診断には,尿細管性アシドーシス,乳酸およびピルビン酸代謝や酸化的リン酸化に係る遺伝性代謝異常症といった,アシドーシスを引き起こすすべての原因を考える.クレブス回路障害もまた神経学的症状の原因となり,通常特定の有機酸の尿中値の上昇とともに,代謝性アシドーシスを伴う.フマラーゼ欠損症(フマル酸)と2-ケトグルタル酸脱水酵素欠損症(2-ケトグルタル酸)がその2つの例である.ショックや敗血症といった非遺伝的状態でもアシドーシスが起こる.

高アンモニア血症 尿中の有機酸の異常があれば直ちに有機酸代謝異常症と診断されがちであるが,グルタミン酸脱水素酵素をコードする遺伝子変異によって起こる尿素サイクル異常症(「尿素サイクル異常症概説」参照)および高アンモニア血症-低血糖症候群(「家族性高インスリン血症」参照)を考慮する必要がある.尿素サイクル異常症であるオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症や尿素サイクルのより後半の異常症では,オロト酸が尿中の有機酸の中で同定されることがある.

発達遅滞 アシドーシスや高アンモニア血症を伴わず他の精神学的所見がみられる発達遅滞との鑑別診断には非常に時間がかかる.これらの症状が優勢である場合も,常に有機酸血症を留意しておくことが必要である.

頻度

有機酸尿症を伴う個々の疾患はまれであるが,有機酸代謝異常症全体としてはまれではない.先天性代謝異常症は100種以上あり,そのうちの多くが新生児期に現れる有機酸血症であり,1000人中約1人が発症する.

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病因

遺伝要因

古典的有機酸代謝異常症の大多数は,分枝鎖アミノ酸もしくはリジンのアミノ酸異化の異常により起こる.疾患の特徴を表1(臨床所見),表2(代謝所見),および表3(分子遺伝学)にまとめた.

表2. アミノ酸異化の異常による有機酸血症の代謝所見

1. ガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS)

表3.有機酸血症の分子遺伝学と分子遺伝学的検査の実施可能性

遺伝子記号