1) 米国FDAによるフィブリノゲン製剤承認取消しについての認識

2) フィブリノゲン製剤とC型肝炎(非A非B型肝炎)との関係についての認識と安全対策

3) フィブリノゲン製剤の再評価の経緯 等について調査を行った。

○しろまる その他の旧厚生省関係部局等(現在の健康局、国立病院部、雇用均等・児童家庭局、感染研)に昭和52(1977)年から平成元(1989)年までの期間に在籍していた職員について、関係部局の協力を得て、上記1)、2)等について調査を行った。

○しろまる 過去の審議会委員等に対しても、フィブリノゲン製剤の使用実態や同製剤と肝炎との関係に関する知見等について調査を行った。

○しろまる 調査の方式としてはアンケート調査を基本とし、その結果を踏まえ、必要に応じ聴き取り調査を実施した。

○しろまる その他、学会等の専門家団体にフィブリノゲン製剤とC型肝炎(非A非B型肝炎)の発生との関係に係る知見等について意見照会を行った。

○しろまる 諸外国の規制当局(米国、イタリア、英国、オーストリア、オランダ、カナダ、スウェーデン、ドイツ、フランス、ポルトガル)に対して、在外公館を通じ、以下の事項等を照会した。

○しろまる 特に米国に対しては、調査の充実を図るために、5月28日に厚生労働省より職員を派遣し、大使館員とともにFDAを訪問した。

○しろまる なお、各国の規制当局に対し照会を行ったが、回答を得ることができなかった事項等があったことから、適宜、企業からの任意の協力に基づく報告により状況の確認を行った。

○しろまる 医薬局及び関係部局等(健康局、国立病院部、雇用均等・児童家庭局、感染研)が保管している文書のうち、以下のものについて収集・精査を行った。

○しろまる なお、いわゆる血液凝固第VIII因子製剤によるHIV感染問題に関連して東京地方検察庁に押収された旧薬務局等の文書(以下「地検資料」という。)についても、上記の基準に照らし調査の対象とし、同庁と協議の上、本報告書の公表に併せて公表した。

○しろまる 薬事法第69条に基づく厚生労働大臣による報告命令を合計4度にわたって発出し、三菱ウェルファーマ社から4度の報告書を受領した。また、4月15日には医薬局長通知により、関連資料の提出を依頼し、同社から4月19日に資料の提出を受けた。

○しろまる また、調査の徹底に資するため、7月1日及び2日の両日にわたり、厚生労働省の職員が同社の本社及び淀川工場において、調査を実施した。

○しろまる なお、第3回報告命令においては、フィブリノゲン製剤におけるウイルス不活化処理の有効性に関し、当時の条件を踏まえた実験室スケールによる厳密な検証を求めたが、これに関しては、相当な時間がかかることから、第4回報告命令において、平成15(2003)年7月25日までに結論を提出するよう改めて求めたところである。

○しろまる 主に以下の事項について、内外の文献を収集し、調査の参考にした。

○しろまる 文献の収集に当たっては、専門家に有用な文献の抽出を依頼するとともに、文献検索サービスを活用した。

1.フィブリノゲン製剤

* SD処理は、有機溶媒(Solvent)と界面活性剤(Detergent)によりウイルス表面の脂質を溶解し、不活化する方法。脂質エンベロープを有するウイルス(HIV、HBV、HCV等)に対して不活化効果が高い。

* β−プロピオラクトン処理は、化学処理剤であるβ−プロピオラクトンを用いる方法。化学反応によりウイルスの遺伝子に作用し、増殖性を失わせる。

昭和39年
(1964年) 6月9日 株式会社日本ブラッド・バンクがフィブリノゲン製剤の承認取得(販売名は「フィブリノーゲン−BBank」)。

10月24日 株式会社ミドリ十字への社名変更に伴い、「フィブリノーゲン−ミドリ」に販売名変更。

昭和40年
(1965年) 11月頃 旧ミドリ十字社は、ウイルス不活化処理法として従来の紫外線照射処理に加えBPL処理を追加実施。#

昭和46年
(1971年) 12月 旧ミドリ十字社は、B型肝炎対策としてHBs抗原スクリーニングの予備検査を実施。#

昭和49年
(1974年) 5月 旧ミドリ十字社は、旧厚生省の指導に基づき、フィブリノゲン製剤の添付文書を改訂。BPL処理に関する記述は削除。#

昭和51年
(1976年) 4月30日 旧ミドリ十字社は、生物学的製剤基準名の変更に伴い、販売名を「フィブリノゲン−ミドリ」(以下「非加熱製剤」という。)に変更。

昭和52年
(1977年) 6月 旧ミドリ十字社は、HBs抗原スクリーニングの検査方法を精度の高い逆受身赤血球凝集反応法(以下「RPHA法」という。)に変更。#

12月7日 FDAは、当時米国で販売されていたフィブリノゲン製剤の承認を取消し。

昭和59年
(1984年) 6月6日 旧厚生省は、再評価基礎資料提出を指示。

9月6日 旧ミドリ十字社は、旧厚生省に再評価基礎資料を提出。#

昭和60年
(1985年) 1月31日 旧中央薬事審議会血液用剤再評価調査会(以下「再評価調査会」という。)は、非加熱製剤について再評価の必要があると判断。

8月7日 旧ミドリ十字社は、BPL処理した製剤の最終ロットを製造。#

8月21日 旧ミドリ十字社は、ウイルス不活化処理方法として、抗HBsグロブリンを添加した製剤を製造開始。#

10月1日 旧厚生省は、非加熱製剤を再評価指定。

昭和61年
(1986年) 2月1日 旧ミドリ十字社が再評価申請。

昭和62年
(1987年) 2月12日 再評価調査会が「後天性低フィブリノゲン血症」の有効性につき審議開始。

3月24日 旧厚生省は、非加熱製剤による肝炎の集団発生を報告してきた青森県三沢市の医師に報告を求める。(医院への聴き取りによる)

3月26日 旧厚生省は、旧ミドリ十字社に対し、青森県下の肝炎事故に関する調査を指示。#

4月20日 旧ミドリ十字社は、非加熱製剤の回収開始。同日、加熱製剤の承認申請。

4月22日 旧ミドリ十字社は、「フィブリノゲンHT−ミドリ」(以下「加熱製剤」という。)の治験薬の提供開始。

4月30日 旧中央薬事審議会血液製剤調査会が加熱製剤を審議、同日、旧厚生省は加熱製剤を承認。

5月20日 旧ミドリ十字社が非加熱製剤を承認整理。

5月26日 旧厚生省血液製剤評価委員会が、非加熱製剤について報告された肝炎症例を検討。

6月25日 再評価調査会が、非加熱製剤の適応を「先天性低フィブリノゲン血症」に限定する審議結果を提示。

7月2日 旧厚生省は、再評価調査会の審議結果を旧ミドリ十字社に伝達(内示)。

8月12日 旧ミドリ十字社が内示に対する反論を提出。

9月25日及び10月1日 産科婦人科領域の団体は、旧厚生省に「後天性低フィブリノゲン血症」の適応を残すよう求める要望書を提出。

11月5日 旧ミドリ十字社は、加熱製剤使用による肝炎発症例3例を旧厚生省に報告。

昭和63年
(1988年) 5月12日 旧厚生省血液製剤評価委員会は、緊急安全性情報の配布、加熱製剤の返品などを決定。

6月2日 旧厚生省は、旧ミドリ十字社に対し、緊急安全性情報配布等を指示。

6月6日 旧ミドリ十字社は、緊急安全性情報の配布を開始。#

平成2年
(1990年) 3月 旧ミドリ十字社は、抗HCV抗体ドナースクリーニングの予備検査を実施。#

3月12日 旧ミドリ十字社は、旧厚生省に内示了承を報告。

7月 旧ミドリ十字社は、採漿センターを閉鎖。#

11月1日 旧厚生省は、加熱製剤を再評価に指定。

平成3年
(1991年) 12月 旧ミドリ十字社は、SD処理及び乾燥加熱処理を組み合わせた製剤(以下「SD処理製剤」という。)を用いた臨床試験を開始(平成5(1993)年4月まで)。#

平成4年
(1992年) 2月 米国アルファ社(旧ミドリ十字社の原料血漿の輸入元)は、抗HCV抗体ドナースクリーニングを開始。#

平成5年
(1993年) 7月9日 旧ミドリ十字社は、SD処理製剤の承認事項の一部変更を申請。

12月27日 旧ミドリ十字社は、献血由来製剤を発売し、従来品の返品又は献血由来製剤との交換を開始。#

平成6年
(1994年) 1月 旧ミドリ十字社は、最終製剤についてHCVのNAT陰性確認試験を開始。#

8月12日 旧厚生省は、SD処理製剤を承認。

12月15日 旧ミドリ十字社は、SD処理製剤を発売し、従来品の献血由来製剤との交換を開始。#

平成7年
(1995年) 1月23日 再評価調査会は、「先天性低フィブリノゲン血症」の有用性を確認するとともに、「後天性低フィブリノゲン血症」の有用性について旧ミドリ十字社に資料提出を指示。

平成9年
(1997年) 2月17日 旧ミドリ十字社は、旧厚生省に再評価に関する「後天性低フィブリノゲン血症」の臨床試験を断念することを報告。

平成10年
(1998年) 3月12日 旧厚生省は、再評価結果を公表し、効能・効果は「先天性低フィブリノゲン血症」のみに限定された。

4月1日 旧ミドリ十字社は吉富製薬株式会社と合併して吉富製薬株式会社となり、販売名を「フィブリノゲンHT−ヨシトミ」に変更。

5月 吉富製薬株式会社は、原料血漿について、HIV、HBV、HCVに関するミニプールNAT陰性確認試験を開始。#

平成12年
(2000年) 4月1日 ウェルファイド株式会社に社名変更したため、販売名を「フィブリノゲンHT−Wf」に変更。

平成13年
(2001年) 10月1日 ウェルファイド株式会社は三菱東京製薬株式会社と合併し、現在の三菱ウェルファーマ株式会社に社名変更。

(1) 米国
米国においては、昭和22(1947)年にフィブリノゲン製剤の販売が開始されたが、同製剤は、昭和52(1977)年12月、FDAによりその承認が取り消されている。以後、米国においてフィブリノゲン製剤は承認されていない(米国における承認取消しの経緯等の詳細については、2.(1)を参照)。

(2) ドイツ
ドイツでは、アベンティス・ベーリング社(当時のBehringwerke AG社)が昭和41(1966)年1月にフィブリノゲン製剤の承認を取得し、以後、継続して販売されている。同社によると、同製剤は先天性低、異常及び無フィブリノゲン血症及び後天性低フィブリノゲン血症患者の出血性傾向に用いられる。また、同製剤は、現在、ドイツのほか、オーストリア、スイスなど計14か国で承認されている。

(3) オーストリア
アベンティス・ベーリング社(当時のBehringwerke AG社)が平成6(1994)年に、バクスター社(当時のOsterrreichisches Institut fur Haemoderivate社)が昭和41(1966)年にそれぞれフィブリノゲン製剤の承認を取得し、以後、現在まで継続して販売されている。アベンティス・ベーリング社によると、オーストリアで販売されている同社のフィブリノゲン製剤は、ドイツで販売されているものと同一である。バクスター社によると、同社のフィブリノゲン製剤の効能・効果は後天性低フィブリノゲン血症、先天性低(無)フィブリノゲン血症、先天性異常フィブリノゲン血症に起因する重度のフィブリノゲン欠乏患者の出血の治療及び予防である。同製剤は、現在、オーストリアのほか、イタリアなど計9か国で承認されている。

(4) その他
英国では、1980年代初頭にはバイオ製品研究所(Bio Products Laboratory)がフィブリノゲン製剤を製造していたが、ウイルス不活化に十分な乾燥加熱処理を導入できなかったため、製造は中止された。現在、英国で利用されているフィブリノゲン製剤は、同研究所のプロテイン分画センター(Protein Fractionation Centre)で製造されており、特定の患者に対して供給されている。同製剤には、製造工程で不活化処理としてSD処理が実施されている。また、アベンティス・ベーリング社及びバクスター社によると、両社も同製剤を供給している。

カナダにおいては、同製剤はアベンティス・ベーリング社及びバクスター社により製造され、カナダ健康局特別供給プログラム(Health Canada’s Special Access Programme(SAP*))に基づき、カナダ血液サービス(Canadian Blood Services)を通じ、必要な患者に対し供給されている。

スウェーデンにおいては、個別許可(individual license)を得て、同製剤が使用されている。最近使用されているフィブリノゲン製剤には、アベンティス・ベーリング社製及びイムノ・バクスター社(Immuno Baxter)製のものがある。

フランスにおいては、平成10(1998)年より、国立バイオテクノロジー研究所(Laborattoire francais des fractionnement et des biotechnologies)がフィブリノゲン製剤の一時的認可(Autorisation Temporaire d'Utilisation(ATU*))を得て、製造・供給を行っている。効能・効果は、「フィブリノゲン欠乏症による出血及びフィブリノゲン欠乏症患者の外科手術時の多量出血予防」であり、不活化処理としてはSD処理及び濾過処理が併用されている。

2.旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応

(1) 米国における承認取消しの理由とその後の対応
米国においては、フィブリノゲン製剤は昭和22(1947)年に販売が開始され、昭和52(1977)年当時、5社が承認を有していた。今回の調査において米国FDAに対し照会を行った結果得られた回答によると、当時のフィブリノゲン製剤の効能・効果は、先天性無フィブリノゲン血症、先天性低フィブリノゲン血症、先天性異常フィブリノゲン血症、後天性低フィブリノゲン血症であるDIC(胎盤早期剥離、死胎児稽留症候群、羊水塞栓症に起因する二次性DICを含む。)等であった。

昭和52(1977)年当時、FDAの血液製剤等に関する評価会議で、既承認の血液製剤について安全性、有効性及び表示の観点から検討が行われており、フィブリノゲン製剤の評価結果は区分2(安全性、有効性又は表示のいずれかが不適切である)とされた。同評価会議から適切な措置を講じるよう勧告があったことを踏まえ、承認を有する5社の要望に基づき、FDAは昭和52(1977)年12月7日をもってフィブリノゲン製剤の承認を取り消すとともに、その販売等を禁止した。また、既に販売等されたフィブリノゲン製剤の転売等についても、一定期間経過後は認めないこととした。これらの措置については、昭和53(1978)年1月6日付けの「Federal Register」(以下「米国FR」という。)等に掲載されている。

FDAがフィブリノゲン製剤の承認取消し等の措置をとった理由として、昭和53(1978)年1月6日付けの米国FRでは、有効性について疑いがあること、不活化処理が困難でプールサイズが大きいためB型肝炎の感染リスクが高いこと、クリオ製剤への代替でフィブリノゲン製剤の適応症への対応が可能と判断されたことが記載されている。今回、B型肝炎のリスク評価や不活化処理についてFDAに確認したところ、

との回答が得られた。
この結果、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しは、非A非B型肝炎でなく、B型肝炎のリスクを考慮した措置であり、また、当時の旧ミドリ十字社の製剤で実施されていたウイルス不活化処理は、米国の製剤では実施されていなかったことが判明した。

また、FDAからは、フィブリノゲン製剤の承認取消しの背景等について、「当時、FDAの血液製剤等に関する評価会議を支援していた専門家が米国内の主要な医療機関に接触し、当時フィブリノゲン製剤がほとんど使用されていないことを把握していた*」、「承認取消し直後は医療機関から問合せがあったものの、クリオ製剤による代替等について伝えることにより納得が得られ、しばらくすると問合せもなくなった」、「フィブリノゲン製剤の承認取消し後間もなく、いくつかの米国の医学雑誌にフィブリノゲンの供給源としてクリオ製剤を使用している旨の論文が掲載されており、これらの論文が米国においてフィブリノゲン製剤の適応症にクリオ製剤が問題なく使用されていたことを示唆している」との回答が得られた。これらの回答から、米国においては、当時、比較的容易にフィブリノゲン製剤がクリオ製剤に代替される環境が整っていたと考えられる。

(2) 旧厚生省が米国での取消しを認識した時期
今回の調査で判明したことは以下のとおりである。

〔アンケート調査及び聴き取り調査の結果〕
アンケート調査及び聴き取り調査の結果、FDAによるフィブリノゲン製剤の承認取消しについて記憶ありと回答したのは、旧薬務局職員1名、旧予研職員2名の計3名であった。旧薬務局職員は昭和61(1986)年11月から平成2(1990)年6月にかけて安全課に在籍していた職員であり、その回答の内容は「昭和62年頃、再評価調査会で米国におけるフィブリノゲンに対する措置について、申請者の見解を求めることとされ」たというものであった。また、旧予研職員2名の回答は、後述の旧予研の血液製剤部長の著書で、一人は昭和54(1979)年頃、もう一人は昭和57(1982)年頃にそれぞれ知ったというものであり、両者ともフィブリノゲン製剤の承認取消しについて旧厚生省本省に連絡した記憶はないとのことであった。

〔旧予研安田部長の著書の記載〕
昭和54(1979)年5月から昭和59(1984)年12月まで旧予研の血液製剤部長であった安田純一氏の著書『血液製剤』(昭和54(1979)年発行)において、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しに関する記述がある。アンケート調査及び聴き取り調査の結果、同書について記憶していた者は先述の旧予研職員2名のほか旧予研職員1名及び旧薬務局職員1名の計4名であった。旧予研職員1名の回答は、「著書を読んだ記憶はあるが、米国における承認取消しに言及されていたことは記憶していない」とのことであった。また、旧薬務局職員1名の回答は、「昭和54年頃入手し、5年くらい前に廃棄した。著者謹呈の文字が入っていたような気もするが、どのように入手したか詳細は記憶していない。中身を読んだことはない」とのことであり、この職員を含め旧厚生省本省職員で著書の内容について記憶している者は確認できなかった。
なお、今回の調査の過程で、同書が医薬局血液対策課に所蔵されていることが明らかとなったが、いつ、どのような経緯で入手したものかについては確認できなかった。

〔生物学的製剤検定協議会の録音テープ〕
今回の調査では、関係部局等が保管しているフィブリノゲン製剤の安全性に関する記述が含まれる文書についても調査を行った。その結果、昭和57(1982)年6月3日に開催された旧予研の生物学的製剤検定協議会の録音テープの中に、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しに関する発言が含まれていることが判明した。テープによると、先述の安田部長が「アメリカでは、本剤によるB型肝炎の危険が大きいということで、本剤の製造は中止されたのです。そのときに、前の一般検定部長の黒川先生から、『これはもう製造中止ということを日本でも考えてもいいんではないのか』ということで、厚生省にいろいろ聞いてみたのですが、医師会、特に産婦人科の方で、なお需要があるということで、年間20ロットぐらいはつくっております。そして、予研の抜き取り検査として、予研が持っているものを、この間、全部HBs抗原をレトロスペクティブに調べてみますと、大体55年以降のものは全部陰性でありますから、その点でいえば、B型肝炎に関しては、そんなに感染の危険が大きいというわけではありませんから、残しておいても差し支えないだろう」と発言しており、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しについて、旧厚生省本省に対し連絡していた可能性がうかがわれたが、発言者である安田部長は既に故人となっており、事実関係の確認はできなかった。このため、旧厚生省本省の関係課及び旧予研の当時の職員に対しアンケート調査、聴き取り調査等詳細な調査を行ったが、発言内容を裏付ける事実関係について記憶している者はいなかった。

〔旧ミドリ十字社の認識〕
第1回報告書によると、旧ミドリ十字社は、FDAによるフィブリノゲン製剤の承認取消しが掲載された昭和53(1978)年1月6日付けの米国FRを入手し、同年1月30日付けで社内回覧しているものの、これに関して昭和59(1984)年より前に社内検討したことを示す資料は見いだすことができなかったとしている。

〔再評価基礎資料の提出〕
旧厚生省は、医薬品の再評価作業の一環として、昭和59(1984)年6月6日に血液製剤等について再評価基礎資料の提出を指示した。第1回報告書によると、これを受けて、同年9月6日に旧ミドリ十字社はフィブリノゲン製剤に関する再評価基礎資料を提出している。本年4月19日に三菱ウェルファーマ社から提出された資料によると、当該基礎資料中の諸外国における措置一覧表には「FDAはフィブリノゲンの販売を'77.12.7付で禁止した」、「人フィブリノゲンは肝炎伝搬の危険性が高く、又single donor由来のcryoprecipitated antihemophilic factor(human)を代替品として使用し得ることから禁止」との記載があったとされている(再評価制度については、2.(3)を参照)。

〔再評価調査会の審議〕
フィブリノゲン製剤の再評価の指定について審議を行った昭和60(1985)年1月31日開催の再評価調査会の記録には、「米国では副作用(肝炎)のため販売が禁止されており安全性に問題がある」との記載がある。

以上のことから、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しの事実について、旧予研の一部職員は昭和54(1979)年頃には認識していたと考えられるが、旧厚生省本省が認識した時期については具体的に判明しなかった。しかしながら、旧厚生省本省においても遅くとも再評価基礎資料が提出されたとされる昭和59(1984)年9月6日には認識し得る状況にあったと考えられる。なお、先述のとおり、この点について当時の職員に聴き取り調査を行ったが、記憶している者はいなかった。

(3) 米国での承認取消しを認識した時点での旧厚生省の対応

〔再評価基礎資料提出前の対応〕
先述のとおり、再評価基礎資料が提出されたとされる昭和59(1984)年9月6日より前の段階において、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しについて旧厚生省本省の認識時期が判明しなかったため、これを踏まえた対応についても確認できなかった。

〔再評価基礎資料提出時の対応〕
旧ミドリ十字社からフィブリノゲン製剤の再評価基礎資料が提出された段階で、旧厚生省本省、特に当時再評価を担当していた職員が当該基礎資料中の記載から米国の措置について認識し得る可能性があったが、聴き取り調査の結果、フィブリノゲン製剤の資料の記載内容を含め当該資料について記憶している者はいなかった。また、米国の措置に関する情報を旧薬務局安全課の再評価担当者から伝えられた記憶のある者もいなかった。このため、再評価基礎資料提出時における旧厚生省本省の対応も確認できなかった。
通常、再評価基礎資料は、再評価調査会における再評価の指定の要否の検討に使用されることから、フィブリノゲン製剤の資料も同じ昭和59(1984)年6月6日に提出を指示された他の140成分に係る資料と同様、再評価調査会の資料として使用されたものと考えられる。

〔再評価調査会における対応〕
昭和60(1985)年1月31日に開催された再評価調査会でフィブリノゲン製剤について初めて審議され、その記録によると、フィブリノゲン製剤は「米国では副作用(肝炎)のため販売が禁止されており安全性に問題がある」とされている。しかしながら、当時の同調査会委員及び同調査会の事務を担当していた職員に対する聴き取り調査の結果、調査会での具体的なやりとりを記憶している者はおらず、フィブリノゲン製剤について緊急の安全対策に関する議論があったかどうかについても判明しなかった。

(1) 昭和61(1986)年以前

〔旧厚生省の対応〕
旧厚生省職員に対する調査の結果、フィブリノゲン製剤に関する安全対策に関して、昭和61(1986)年以前、すなわち、青森県における肝炎の集団発生への一連の対応がとられる前の旧厚生省の対応について、記憶がある者はいなかった。また、資料からも、フィブリノゲン製剤に関する安全対策に関して、旧厚生省が何らかの対応を行ったかどうか確認することはできなかった。

〔旧ミドリ十字社の対応〕
他方、旧ミドリ十字社がこの時期にフィブリノゲン製剤に関して実施していた安全対策としては、

等が三菱ウェルファーマ社からの各回の報告書等により明らかになっている。

〔昭和49(1974)年添付文書改訂に係る経緯〕
なお、第1回報告書によると、昭和49(1974)年5月に旧ミドリ十字社はフィブリノゲン製剤の添付文書の肝炎リスクに関する記載を改訂したとされている。具体的には、昭和43(1968)年6月版から昭和47(1972)年1月版の添付文書では「フィブリノゲン注射による血清肝炎」という項目に「僅かに2例の黄疸(肝炎)発生の告知を受けただけであった」、「多くの医師において、本品の使用による肝炎の発生は経験されていない」と記載されていたが、昭和49(1974)年5月版の添付文書では構成及び内容が大きく変更され、血清肝炎に関しては、「使用上の注意」の最初の項目に「本製剤の使用により、まれに血清肝炎に罹患することがある」との記載になった。
三菱ウェルファーマ社は、第1回報告書の中で、当該改訂を「厚生省細菌製剤課の指導による使用上の注意改訂」と説明していたことから、改訂の経緯について当時の旧厚生省職員に対し聴き取り調査を行ったが、記憶している者はいなかった。他方、三菱ウェルファーマ社に対し更なる報告を求めたところ、第3回報告書において、当時の厚生省薬務局細菌製剤課が血液製剤全般について添付文書の見直しを指導したことを受けて、旧ミドリ十字社がフィブリノゲン製剤の添付文書についても改訂したことを示唆する文書が提出された。提出された文書から推測される事実関係の概要は以下のとおりである。

(2) 昭和62(1987)年の青森県での肝炎集団発生
昭和62(1987)年の青森県三沢市における肝炎の集団発生を契機として、フィブリノゲン製剤を巡る状況は一変する。このため、肝炎集団発生の時期以降の事実関係については、当時の職員等に対する調査や三菱ウェルファーマ社に対する報告命令等に加え、肝炎集団発生を当時の厚生省に報告した同市の診療所(以下「A医院」という。)に職員を派遣し聴き取りを実施するなど特に重点的に調査を行った。調査結果から推測される当時の状況を時系列に示す。

地検資料によると、昭和62(1987)年1月、青森県三沢市のA医院から、旧厚生省薬務局安全課に対して、フィブリノゲン製剤を投与した8例中7例(この時点で残り1例は未確認)で肝炎が発生した旨の電話連絡があったとされている。 なお、昭和62(1987)年4月15日の日付がある文書には、同年1月にA医院(8例中7例)及び青森県の市立病院(3例)での肝炎発生が報告された旨の記述があるが、三菱ウェルファーマ社によると、この市立病院で2例目及び3例目の肝炎が発生したのは同年1月より後であることとしており、実際に1月に報告を受けたのはA医院のケースのみであったと考えられる。

A医院からの通報直後の旧厚生省の対応に関する記録は残っていない。また、当時の職員に対する聴き取り調査では、A医院から連絡を受けたことは憶えているし、3月以前にも連絡をもらったかもしれないが、正確に、いつ、どのような電話連絡を受けたか記憶は定かではない、との回答が得られた。
他方、A医院からの聴き取りの結果、同医院から旧厚生省に連絡を行った時期に関しては、同医院に残されている最も古い記録は、昭和62(1987)年3月24日(電話での報告)であり、同日以前にも電話連絡したかもしれないが、いつ連絡したのか、連絡した相手が誰であったのか等については、具体的には記憶していないとの回答であった。
今回、A医院から提供された資料及び聴き取りの結果によると、旧厚生省は同医院からの3月24日の電話連絡を受けて、詳細な症例報告の提出を依頼するとともに、報告様式の資料を送付したことがうかがえる。

第3回報告書によると、昭和62(1987)年3月26日に、旧厚生省は旧ミドリ十字社に対し、青森県での肝炎集団発生に関連して全国調査の実施を指示したことがうかがえる。また、第3回報告書では、同年4月8日に、旧厚生省が旧ミドリ十字社に対して調査の進捗状況について報告を求めた際、同社より、A医院以外にも青森県の市立病院で3例、広島県でも未確認ながら調査中のケースがある旨の報告を受け、これに対して、旧厚生省は早急に調査を完了させ、結果を報告するよう求めたことがうかがえる。
しかしながら、第3回報告書からは、実際には、昭和61(1986)年秋以降、旧厚生省へ報告した症例以外に、旧ミドリ十字社の複数の支店が、肝炎の疑いがある症例に関する情報を入手し、本店に報告していたことがうかがえる。同時に、これらの情報に関して同社内で様々なやりとりが行われた形跡もうかがえる。例えば、

などである。

(3) 非加熱製剤から加熱製剤への切替え
第3回報告書からは、昭和62(1987)年4月9日にも旧厚生省が旧ミドリ十字社に対し、早急に調査し報告するよう強く指導するとともに、加熱製剤への切替えを急ぐよう指示したことがうかがえる。また、この日の指導を受けた同社が、以後その日の情報を翌日10時に旧厚生省に報告することを自主的に決定したことがうかがえるが、当時の職員に対する聴き取り調査では報告が実行されたかどうか確認することはできなかった。

A医院から提供された資料によると、同医院は、昭和62(1987)年4月15日付けで文書により旧厚生省に対してフィブリノゲン製剤の投与による肝炎発生の報告(発生数8例(先の未確認1例も肝炎であることが判明したため投与例全例で発生))を行っている。

第3回報告書によると、昭和62(1987)年4月16日、旧厚生省は旧ミドリ十字社に対し、今後の方針等について説明を求めたとされている。このときの旧ミドリ十字社の説明や旧厚生省の指示の内容は不明であるが、前日に旧厚生省(生物製剤課)が作成したと思われる文書では、今後の方針として非加熱製剤の自主回収や加熱製剤への切替えが記載されていることから、これらに関して指示が行われたことが推測される。

地検資料によると、同年4月17日、旧厚生省は、旧ミドリ十字社より非加熱製剤の自主回収に着手する旨及び速やかに自主回収を終わらせるための方策として加熱製剤(治験用サンプル)の無償提供を実施する旨の文書の提出を受けている。また、同日、青森県三沢市において非A非B型肝炎が集団発生している旨の新聞報道があった。 第4回報告書によると、翌18日、旧厚生省が旧ミドリ十字社に対し、非加熱製剤の回収の迅速化について指示を行ったことを受けて、同社が支店に対し、同月20日から回収等を指示したことがうかがえる。

昭和62(1987)年4月20日、旧ミドリ十字社は、乾燥加熱製剤「フィブリノゲンHT−ミドリ」(60°C、96時間の加熱処理を実施したもの)の承認申請を行った。第4回報告書によると、同社は同日から非加熱製剤の自主回収を開始するとともに、4月22日から加熱製剤の治験品の提供を開始している。なお、第2回及び第4回報告書によると、市場及び物流センターから回収された非加熱製剤の本数は、合計41,997本とされているが、非加熱製剤の最終的な回収状況は、三菱ウェルファーマ社に記録が残されていないことから不明であるとされている。 <

昭和62(1987)年4月30日、旧中央薬事審議会血液製剤調査会は「フィブリノゲンHT−ミドリ」の承認の可否について、規格及び試験方法等に関する資料、臨床試験に関する資料などを基に審議を行った。同日、旧厚生省は同調査会の審議結果を踏まえ「フィブリノゲンHT−ミドリ」を承認している。また、同年5月20日に旧ミドリ十字社は非加熱製剤の承認整理届を大阪府へ提出した。

地検資料によると、昭和62(1987)年5月8日、旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対し、非加熱製剤による県別肝炎発生症例数が57例(39施設)であり、うち詳細が判明した症例が15例である旨の中間報告(第1回)を、また、同年5月19日には、県別肝炎発生症例数が65例(45施設。詳細が新たに判明した症例は10例)である旨の中間報告(第2回)を、それぞれ提出している。

しかしながら、第4回報告書からは、実際には同社が同年5月18日までに把握していた肝炎発生症例数の累計は、94例(67施設)であったことがうかがえる。

昭和62(1987)年5月26日、旧厚生省薬務局安全課長が主催したと推定される血液製剤評価委員会が開催され、旧ミドリ十字社から報告された非加熱製剤による肝炎発生症例について検討が行われている。委員会での検討結果は以下のとおりであった。

第1回報告書によると、昭和62(1987)年6月11日、旧ミドリ十字社は加熱製剤の販売を開始しており、添付文書の前文には「他の加熱処理凝固因子製剤で非A非B肝炎の発症が報告されているので本剤の使用に際しては(中略)治療上必要不可欠の患者に使用すべきである」と、また、一般的注意として「(1)肝炎等の血液を介して伝播するウイルス疾患が知られているので、使用に際しては必要最少限の投与とし十分な観察を行うこと。(2)本剤の使用は、先天性低フィブリノゲン血症(機能異常症を含む)等フィブリノゲン値が著しく低下している患者に投与すること」と記載されている。

地検資料によると、昭和62(1987)年6月12日、旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対し、非加熱製剤による県別肝炎発生症例数が71例(47施設。詳細が新たに判明した症例は15例)である旨の中間報告(第3回)を、また、同年7月14日には、県別肝炎発生症例数が74例(41施設*。詳細が新たに判明した症例は18例)である旨の最終報告を、それぞれ提出している。

しかしながら、第4回報告書からは、実際には同社が昭和62(1987)年6月18日までに累計で112例(74施設)の肝炎発生症例数を把握しており、74例(41施設)という報告が過少であったことがうかがえる。

(4) 加熱製剤による肝炎発生への対応
先述のとおり、青森県における肝炎集団発生を契機として、非加熱製剤から加熱製剤への切替えが行われたが、その後、加熱製剤からも肝炎の発症が確認されたことから、加熱製剤における肝炎対策がとられることとなった。加熱製剤への切替え以降、加熱製剤における肝炎発生を受けて旧厚生省が対策をとるまでの間について、調査結果から推測される状況を時系列で示す。

〔加熱製剤販売後の調査体制〕
先述のように、昭和62(1987)年5月26日、非加熱製剤による肝炎発生症例について検討するため、血液製剤評価委員会が開催された。第4回報告書によると、翌27日、旧ミドリ十字社は旧厚生省に対し、加熱製剤の販売に当たり、必要な患者以外には使用しない旨の医療機関への情報提供の実施や患者の追跡調査(月1回以上医療機関を訪問し、患者を6か月間継続調査)の実施等を内容とする対応策を文書で提出している。同社が同年6月11日に各支店にあてて発出したと思われる文書において、「厚生省当局より、発売後の肝炎発生について継続的に追跡調査(中略)を実施し報告することを指示されております」と記載されていることから、加熱製剤使用症例の追跡調査は、旧厚生省の指示を受けて実施したものであったことが推測される。

〔加熱製剤による肝炎発症例の報告〕
第2回報告書によると、昭和62(1987)年11月5日、旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対し、加熱製剤の使用症例についての継続調査の結果、肝炎3例を把握した旨の報告を提出している(第1回肝炎調査報告)。報告された3例は、異なる医療機関で発生したものであり、かつ異なるロットの製剤を投与されたものであった。また、同社は、当該報告の中で、フィブリノゲン製剤による肝炎発症の可能性及び必要不可欠な患者以外には使用しない旨を医療機関に対して更に徹底するとともに、追跡調査を継続することを併せて表明している。

旧ミドリ十字社からの報告を受けて旧厚生省(生物製剤課)が同年11月6日に作成したと思われる文書からは、旧厚生省は、

しかしながら、第4回報告書からは、実際には旧ミドリ十字社が、第1回肝炎調査報告の調査時点(昭和62(1987)年10月24日)までに、加熱製剤との関連の可能性があるとして医療機関から同社に報告が行われた肝炎、肝障害、GPT上昇、黄疸等(以下「肝炎等」という。)の症例として少なくとも30例の情報を入手していたことがうかがえる。

また、第4回報告書には、11例肝炎が発生し3例を旧厚生省に報告したことが記載された「常務会」「秘」との手書き入りの文書も添付されている。この11例の状況を記したと見られる別の文書においては、旧厚生省に報告されなかった8例のうち、3例は同じロットで製造された製剤を同じ医療機関で使用して肝炎が発生したものであり、そのうち2例については、フィブリノゲン製剤との因果関係の可能性(3段階に分類)が最も高いランクAに位置付けられている。

旧ミドリ十字社が当該11例のうち8例を同年11月5日に旧厚生省に報告しなかったことについて、三菱ウェルファーマ社は、第4回報告書において、8例のうち6例については詳細情報が入手できず又は輸血が併用されていたことが理由として考えられる旨回答している。しかしながら、第4回報告書に添付された資料には、

が含まれている。

第1回報告書によると、昭和63(1988)年2月12日に、旧ミドリ十字社は、肝炎発症の注意喚起や適正使用のための謹告「フィブリノゲンHT−ミドリ使用に際してのお願い」を医療機関に配布したとされている。

第2回報告書によると、同年4月5日、旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対し、加熱製剤に関する第2回肝炎調査報告を提出している。なお、第4回報告書においては、第2回肝炎調査報告において報告された症例のうち2例は、同年2月5日に副作用報告として提出された症例であると推測している。
また、第2回報告書によると、同年5月6日に旧ミドリ十字社は第3回肝炎調査報告を提出しており、その内容は、846例のうち34例で肝炎が発症したというものであった。しかしながら、第4回報告書によると、実際には同社が、同年5月までに、加熱製剤との関連の可能性があるとして医療機関から同社に報告が行われた肝炎等の症例として少なくとも100例の情報を入手していたことがうかがえる。

〔加熱製剤への対応方針〕
昭和63(1988)年5月12日、旧厚生省は血液製剤評価委員会を開催し、旧ミドリ十字社から提出された第3回肝炎調査報告等を基に対応方針を検討し、

等の結論を得た。
第4回報告書によると、同月20日、旧厚生省は旧ミドリ十字社に対して、引き続き使用例全例の追跡調査が必要であること等を伝達したことがうかがえる。

〔緊急安全性情報〕
昭和63(1988)年6月2日、旧厚生省は、旧ミドリ十字社に対し、文書により添付文書の改訂及び緊急安全性情報配布の指示をした。指示の内容は、添付文書の冒頭に赤字赤枠で、「非A非B型肝炎が報告されているので、本剤の使用にあたっては、適応を十分に考慮するとともに、投与は必要最少限とし、十分な観察を行うこと」との内容を追記するとともに、やむを得ない場合に必要最少限量を使用すること等を内容とする緊急安全性情報を配布するというものであった。第2回報告書によると、同社は、同月6日に緊急安全性情報及び謹告「フィブリノゲンHT−ミドリに関するお知らせとお願い」を、フィブリノゲン製剤を納入している全医療機関に配布したとされている。

第2回報告書によると、同年7月7日、旧ミドリ十字社は旧厚生省に対して、文書で緊急安全性情報の配布、返品依頼措置の結果を報告している。それによると、緊急安全性情報の配布は同年6月23日までに完了したこと、6,199本の医療機関在庫が確認され、2,557本が返品されたこと(返品率41.2%)、緊急時に必要であること等を理由に返品に応じられないとする医療機関があったことなどがうかがえる。

地検資料によると、平成元(1989)年10月27日に旧ミドリ十字社から旧厚生省に提出された文書では、同年1月から9月までのフィブリノゲン製剤の販売数量は月平均181本であり、これは昭和62(1987)年の月平均4,144本の約4.4%である旨報告されており、昭和63(1988)年の緊急安全性情報等の配布を機にフィブリノゲン製剤の販売数量が激減したことが推測される。

なお、第4回報告書によると、旧ミドリ十字社は加熱製剤の販売数量が激減したと推測される1988(昭和63)年下期から1993(平成5)年までの間に、肝炎発生症例38例を把握していたが、これを旧厚生省に報告しないことを社内で決定していたことが明らかになった。このことに関して、三菱ウェルファーマ社は、当時「ウイルス性肝炎は薬事法に基づく報告義務の対象ではなく、厚生省から個別・具体的な指示があった場合に報告すべきものと当時の旧ミドリ十字社は認識して(中略)いたものと思われる」と回答している。しかしながら、加熱製剤による肝炎の発生については、

から、当時の旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対して報告を行うという認識の下に調査を実施していたと推測される。

(5) 献血由来製剤への切替え
第1回及び第2回報告書によると、旧ミドリ十字社は平成2(1990)年よりHCV抗体を含む血漿を原料から除外するためにドナースクリーニングの予備検査を実施しており、また、原料血漿の輸入元である米国アルファ社においても平成4(1992)年より同様の検査が実施されるなど、加熱製剤への切替え後にもスクリーニングを中心とした安全対策が進められていた。
しかしながら、血漿分画製剤の国内自給化の流れの中、旧ミドリ十字社は、平成5(1993)年12月27日に、より安全性の高い製剤供給及び国内での献血血漿の有効利用の観点から、外国由来の原料血漿の使用を中止し、すべて国内での献血由来の原料血漿を用いた製剤(以下「献血由来製剤」という。)を発売するとともに、旧製剤との交換等を行った。
なお、第1回報告書によると、この原料血漿については、昭和55(1980)年以降、旧ミドリ十字社での国内有償採血による血漿(平成2(1990)年まで)及び外国からの輸入血漿(平成5(1993)年まで)が使用されていることから、この点について、さらに、三菱ウェルファーマ社に確認したが、輸入血漿の採血地等の詳細については確認できないとのことであった。

(6) SD処理の追加
昭和63(1988)年7月から旧ミドリ十字社はSD処理の研究開発を開始し、平成2(1990)年12月までにほとんどの基礎試験を終了していた。平成3(1991)年12月から平成5(1993)年4月にかけてのSD処理製剤による5例の臨床試験の実施を経て、旧ミドリ十字社は同年7月9日に一部変更承認申請を行い、平成6(1994)年8月12日に承認を取得した。その後、同年12月15日からSD処理製剤の発売を開始するとともに、自主的にSD処理製剤と従来の製剤との交換等を行った。SD処理製剤発売に先立ち、同月12日に、旧ミドリ十字社は旧厚生省に従前の献血由来製剤の回収・破棄について報告している。
なお、第4回報告書によると、旧ミドリ十字社は、昭和62(1987)年6月に乾燥加熱処理に比べウイルス不活化効果が高いと考えられていた液状加熱処理の本格的な研究開発を始めていたが、試製時にフィブリノゲンのゲル化が甚だしく、製法の確立にさらに時間を要すると考えられたことや、液状加熱処理でも添加剤のため一部のウイルスは不活化されにくいことから、液状加熱処理の開発を断念し、他の不活化処理法の開発に方向転換したことがうかがえる。

(1) 再評価制度
医薬品の再評価制度は、過去に承認された医療用医薬品について、その時点での医学・薬学の水準から有効性及び安全性を見直すことを目的に、昭和46(1971)年12月に導入されたものである。当初は行政指導により行われていたが、薬事法の改正により昭和55(1980)年4月からは法律に基づく制度となっている。 フィブリノゲン製剤が指定された当時の再評価作業の流れは以下のとおりである。

(2) フィブリノゲン製剤に関する再評価の経緯
今回の調査において、厚生労働省に保管されていた文書、または、三菱ウェルファーマ社からの提出資料等によると、フィブリノゲン製剤に関する再評価の経緯は以下のとおりである。

〔再評価基礎資料提出〕
昭和59(1984)年6月6日、旧厚生省は鎮痛剤、循環器官用剤と併せて血液体液用剤について再評価基礎資料の提出を企業に指示した。旧ミドリ十字社は同年9月6日に非加熱製剤に関する再評価基礎資料を旧厚生省に提出した。当該資料において、諸外国における措置として、米国FDAによる昭和52(1977)年の同国製フィブリノゲン製剤の販売禁止に関する情報が掲載されていたことは先述のとおりである。

〔非加熱製剤の再評価指定から内示まで〕
昭和60(1985)年1月31日、再評価調査会は、フィブリノゲン製剤に関し、用法・用量(承認事項)の記載方法及び肝炎に関する安全性について再評価の必要があると判断し、7月30日の中央薬事審議会答申を経て、10月1日に厚生大臣(当時)が再評価指定を行った。
これを受けて昭和61(1986)年2月1日、旧ミドリ十字社は再評価申請資料を提出した。同社は、当該資料の中で、肝炎に関する安全性について、

等を記載したとしている。
昭和62(1987)年2月12日に再評価調査会は、フィブリノゲン製剤で承認されていた効能・効果のうち、「後天性低フィブリノゲン血症」については、有効性を示す資料が提出されていなかったため、これを効能・効果から外す方向で審議を進めるとともに、安全性に関するデータを提出させることとした。これに対し、旧ミドリ十字社は、同年3月にフィブリノゲン製剤による肝炎感染の危険性は極めて低い旨の内容の追加資料を提出した。
しかしながら、この当時、旧ミドリ十字社がほかにもフィブリノゲン製剤による肝炎発生に関する情報を入手していたことは先述のとおりである。
その後、昭和62(1987)年4月に青森県における肝炎の集団発生が問題となり、同月20日には旧ミドリ十字社より加熱製剤の承認申請が行われ、同月30日に承認された。同日、同社は旧厚生省に対して、再評価をそのまま継続し加熱製剤に反映させたい旨記載した文書を提出した。文書の提出を受けた旧厚生省は、非加熱製剤の再評価において審議されていた有効性に関する事項は加熱製剤でも本質的に同じであるため、再評価作業を継続したと考えられる。

〔再評価内示〕
昭和62(1987)年5月13日、再評価調査会は、同年3月に旧ミドリ十字社より提出された追加資料を検討した結果、「先天性低フィブリノゲン血症」については有効性が推定されるものの、「後天性低フィブリノゲン血症」の治療に対して有効性を示すデータは提出されていないと判断した。
昭和62(1989)年6月25日の再評価調査会においては、フィブリノゲン製剤に関する調査報告書が了承された。同報告書においては、「先天性低フィブリノゲン血症」には有効性が認められるが「後天性低フィブリノゲン血症」については有効性が確認できないとする一方、安全性については、加熱製剤への切替えが望ましいが、加熱製剤であっても非A非B型肝炎については未解明の部分もあり、使用は最少限に止めるべきであるとされ、有効性と安全性のバランスから、同製剤は「先天性低フィブリノゲン血症」には有用であるとの判定が下されている。
同年7月2日、旧厚生省は旧ミドリ十字社に対し、再評価調査会がまとめた調査報告書に沿って内示を行った。内示とは、再評価の最終結論にいたる前に調査会の審議結果を申請企業に伝え、反論の機会を与えるためのものであり、この時の内示の内容は、

というものであった。旧厚生省は内示を旧ミドリ十字社に伝達する際に、内示回答期限までに「先天性低フィブリノゲン血症」についても臨床試験計画書の提出を求めている。

〔内示に対する旧ミドリ十字社及び産科婦人科領域の団体の反応〕
昭和62(1987)年8月12日、旧ミドリ十字社は、旧厚生省に対して、

を内容とする意見書並びに「先天性低フィブリノゲン血症」及び「後天性低フィブリノゲン血症」に関する臨床試験計画書を提出した。
また、産科婦人科領域の団体から旧厚生省に対し、「後天性低フィブリノゲン血症」の効能・効果存続に関する要望書が同年9月25日(日本産科婦人科学会)、10月1日(日本母性保護医協会(現在の日本産婦人科医会))に提出されている。要望書を提出した理由について、今回の調査で学会等の専門家団体を対象に実施した照会への回答のうち、日本産婦人科医会からの回答(以下「日産婦医会回答」という。)では、「旧厚生省がフィブリノゲンの薬効再評価にあたり、その適応を『先天性無又は低フィブリノゲン血症』にのみ限定することを聞き及び、その場合産婦人科(特に産科)ではDICに使用できなくなることを危惧したためです。昭和62年当時の医療の水準では、DICの治療においては補充療法としてフィブリノゲン製剤が有効であるとの考え方が一般的でした。また、加熱処理がなされるようになり肝炎発生の危険性が減少したこと、3年間の保存が可能であり常備保管可能であること等により、危険性より有用性が高いと考えておりました」としており、また、日本産科婦人科学会からの回答(以下「日産婦学会回答」という。)でも、同趣旨の内容が記載されている。
昭和62(1987)年10月22日、再評価調査会は旧ミドリ十字社から提出された二つの臨床試験計画書について検討を開始したが、その後、同年11月に加熱製剤の使用による肝炎発生が明らかになったことから、同社は治験担当医師等と協議し、昭和63(1988)年2月12日、「後天性低フィブリノゲン血症」のうち、要望が強い産科領域に限定した臨床試験計画書を旧厚生省に提出した。

〔内示の了承〕
旧ミドリ十字社は、昭和62(1987)年7月の内示以降、臨床試験の実施に向けた準備を進めていたが、昭和63(1988)年6月6日の緊急安全性情報配布後、「後天性低フィブリノゲン血症」での使用が大幅に減ったことから、臨床試験の実施が困難となった。この結果、同社は、産科婦人科領域の団体の了解を得て、平成2(1990)年3月12日、「後天性低フィブリノゲン血症」の臨床試験を断念し、内示を了承することを旧厚生省に報告した。

〔加熱製剤の再評価指定から再評価結果の公布まで〕
旧ミドリ十字社が非加熱製剤に関する内示を了承したことから、旧厚生省は、非加熱製剤の審議結果を加熱製剤に反映させるため、既に承認整理されていた非加熱製剤について、平成2(1990)年9月5日に「再評価申請後に申請者が承認を取り消した品目」として公表するとともに、同年11月1日、加熱製剤を再評価指定した。これを受けて、旧ミドリ十字社は、平成3(1991)年3月1日に加熱製剤の再評価申請を行った。
先述のとおり、旧ミドリ十字社は、昭和63(1988)年以降安全性の高いSD処理製剤の開発を進めており、平成3(1991)年から平成5(1993)年にかけて実施した臨床試験の結果を、平成5(1993)年7月9日の一部変更承認申請の際に旧厚生省に提出していたが、他方、再評価においても、当該臨床試験結果を用いて審議することが有益であるとの観点から、その取りまとめを待って、平成6(1994)年7月29日に再評価の追加資料として当該臨床試験結果を追跡調査とともに旧厚生省に提出した。
平成7(1995)年1月23日、再評価調査会は、「先天性低フィブリノゲン血症」の臨床試験結果の評価・検討を行い、「先天性低フィブリノゲン血症」の有用性を確認した。この際、過去に臨床の現場から強い要望のあった「後天性低フィブリノゲン血症」の効能・効果についても、臨床上の必要性がないかを確認する必要があると判断し、旧ミドリ十字社に資料の提出を求めることとした。これを受けて、平成7(1995)年2月20日に、旧ミドリ十字社は、加熱製剤の承認申請等に用いた「後天性低フィブリノゲン血症」に関する文献並びに特別調査及び使用成績調査の骨子を提出し、さらに、平成8(1996)年2月7日には特別調査実施計画書(案)を提出した。
しかしながら、旧ミドリ十字社等で製造していた血液凝固第VIII因子製剤によるHIV感染が社会問題化する中、平成9(1997)年2月17日、同社は旧厚生省に対し、血液製剤及び同社に対する極めて厳しい社会情勢から患者の同意を得ることが極めて困難であること等を理由に、特別調査を断念する旨を報告した。
これを受けて平成10(1998)年1月28日に、再評価調査会はフィブリノゲン製剤についての審議結果を取りまとめ、3月12日の中央薬事審議会答申を経て、同日、フィブリノゲン製剤の効能・効果を「先天性低フィブリノゲン血症の出血傾向」とする旨の再評価結果が公表された。

3.旧厚生省及び旧ミドリ十字社の対応に関する評価

(1) 諸外国の安全性情報を収集する体制について
米国においてフィブリノゲン製剤の承認が取り消された昭和52(1977)年当時の旧厚生省本省における医薬品の安全性情報の収集体制については、外国措置等について製薬企業に報告義務が課されておらず、また、旧厚生省本省でも体系的な仕組みが構築されていなかった。当時の状況は、具体的には以下のとおりである。 以上のような当時の状況を勘案すると、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しの事実の認識についても、 と考えられ、旧厚生省本省においては、米国における承認取消しの情報を明確に認識し得なかったと考えられる。

しかしながら、現在では、過去の反省に立って、当時と比べて充実した情報収集体制が確立されており、第154回通常国会で成立した「薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律(平成14年法律第96号)」(以下「薬事法等一部改正法」という。)による感染症定期報告制度の導入等により、今後一層体制を充実させていくこととしている。
昭和52(1977)年当時と現在の情報収集体制の比較は、具体的には以下の表のとおりである。

(2) 米国での承認取消しを認識した時点での旧厚生省の対応
先述のとおり、旧厚生省本省は、米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しの事実を遅くとも再評価基礎資料が提出されたとされる昭和59(1984)年9月6日には認識し得る状況にあったと考えられ、旧厚生省は、米国における取消しの事実を含めて昭和60(1985)年1月31日の再評価調査会に諮っている。
再評価調査会ではフィブリノゲン製剤の安全性について、「米国では副作用(肝炎)のため販売が禁止されており安全性に問題がある」と指摘する一方、「適応を『フィブリノゲン欠乏患者に対し、血漿中のフィブリノゲンを補いその出血傾向を抑制する』とするのが適切と思われる」と有効性についても指摘している。このような審議の結果を踏まえ、フィブリノゲン製剤を再評価指定し、有効性及び安全性の両面から有用性について評価を行うという判断については、妥当なものと考えられる。
再評価制度は、後述のとおり、一度有効性及び安全性を審査した上で承認した医薬品について、承認以後の科学的知見の向上を踏まえ、その時点での医学・薬学の学問水準から改めて医薬品を評価する仕組みである。このため、再評価に当たっては、客観的なデータ等に基づく慎重な検討が求められ、結論を得るまでに一定の時間がかかることはやむを得ないものと考えられる。したがって、医薬品について緊急の安全対策を講じる必要がある場合においては、それが再評価指定されている品目であっても再評価の枠組みとは別に措置を講じることが必要となる。
米国におけるフィブリノゲン製剤の承認取消しを受けて旧厚生省がとった対応について記憶を有する者はいなかったが、この時期において、フィブリノゲン製剤については、次のような状況にあったと考えられる。 さらに、昭和61(1986)年2月1日に提出された再評価申請資料において、旧ミドリ十字社は、FDAにおけるフィブリノゲン製剤の取消し理由はB型肝炎であるが、既に同社はHBVスクリーニングの導入等により対応していることなどから、米国の措置は自社の非加熱製剤には当てはまらない旨の主張を行っていた。これを受けた旧厚生省は、米国の状況が直ちに我が国に当てはまるものではないとの認識を持っていたと推測される。
以上のようなことから、当時においては、旧厚生省として、緊急の安全対策を講じるべきとの判断に立つ状況になかったと考えられる。(この点については、更に3.(2)で詳述する。)

(1) 昭和61(1986)年以前の対応
先述したように、フィブリノゲン製剤に関する安全対策に関して、昭和61(1986)年以前に旧厚生省が何らかの対応を行ったかどうか確認することはできなかったが、このことを評価するに当たって、 について、今回の調査により以下の点が判明した。

〔フィブリノゲン製剤による肝炎発生に対する認識〕
昭和61(1986)年以前の段階でフィブリノゲン製剤による肝炎の発生を旧厚生省がどのように認識していたかについては、

から、血液製剤における肝炎のリスクは意識しつつも、フィブリノゲン製剤が承認されてから昭和61(1986)年までの約20年間に、具体的に認識した肝炎の症例数は極めて少なかった可能性が高いと考えられる。

〔フィブリノゲン製剤の有用性と肝炎発生リスクに関する認識〕
医療現場では、昭和61(1986)年以前の段階においては、以下のとおり、フィブリノゲン製剤による肝炎発生のリスクは否定しきれないものの、患者の救命のためにフィブリノゲン製剤を投与するという状況であったと推測され、フィブリノゲン製剤の有用性は、肝炎の発生リスクを勘案しても、高く評価されていたと考えられる。

日産婦学会回答では「低フィブリノーゲン血症に対する補充療法としてフィブリノーゲン製剤の投与が当時行われておりました」、「肝炎が起こる可能性は零ではないと承知しておりました。これは、新鮮血や新鮮凍結血漿、クリオプレシピテートでも肝炎発生の可能性から免れるものではなく、発生したDICから患者の命を救うことを第一に考えてこれらの製剤等を使用していたのが当時の現状と考えております」とされている。また、日産婦医会回答では「フィブリノゲンが著明に低下していて、かつそれを輸血だけで補充すると(中略)DICを悪化させることが懸念される場合や緊急手術を要する場合には、フィブリノゲン製剤を用います」、「昭和52年当時は(中略)肝炎発症の危険性は否定しきれないものの、その利便性・有効性からDICに対する緊急救命処置として重要な役割を果たしていたと思われます」、「昭和52年12月(1977年)には、研修ノート(中略)の中で、救急薬品として常備するリストの中に『フィブリノゲン1〜5g』とし、常備薬とするよう指導しました」とのことであった。

当時の産婦人科の専門誌でも、分娩直後の大出血例の治療方法として、「凝固障害があれば、速やかに新鮮血、フィブリノーゲン、酸素を与え、副腎皮質ホルモン、重曹、抗生物質、ヘパリンなどの緊急処置を行う。(中略)ショックには救急処置(気道確保、呼吸管理、循環管理、救急薬、ECG、フィブリノーゲンなど)を行う」(昭和55年11月『産婦人科治療』)という記載や、DICに対する治療として、「輸血(保存血、新鮮血の新鮮凍結血漿)およびフィブリノーゲン投与」(昭和61年『産婦人科の実際』)という記載がある。また、治療に関する解説書にも、常位胎盤早期剥離の項目に、「線維素原〔注:フィブリノゲン〕欠乏性出血(中略)があればフィブリノーゲン4〜8gの静脈内投与を行う」(『今日の治療指針1977年版』)、「赤沈遅延、凝固時間延長があればフィブリノゲン4g〜8gを使用する」(『今日の治療指針1986年版』)と記載されている。

〔クリオ製剤の代替性〕
なお、フィブリノゲンの補充のために、フィブリノゲン製剤の替わりにクリオ製剤を用いることについては、調査の過程で以下のような考察や見解が明らかになった。

〔非A非B型肝炎(C型肝炎)の予後に関する認識〕
HCVが発見されたのは昭和63(1988)年のことであり、昭和61(1986)年以前、非A非B型肝炎は原因が特定されておらず、その予後についても不明な点が多かったと考えられる。非A非B型肝炎の予後については、昭和50年代後半以降に研究が進み、輸血後非A非B型肝炎の中には肝硬変や肝がんに移行するものがあるとの報告も見られるようになった。現在では、非A非B型肝炎のほとんどがC型肝炎で、キャリアの大部分が慢性肝炎の症状を呈し、一部が肝硬変、肝がんに進行するとされているが、昭和61(1986)年以前においては、以下のとおり、非A非B型肝炎の予後に関する知見の詳細は必ずしも明らかではなかったと考えられる。

「厚生省特定疾患難治性の肝炎調査研究班」においては、昭和58(1983)年に、非A非B型肝炎から肝硬変、肝がんが発生した症例が報告され、昭和60(1985)年には、「長期経過観察例のなかには肝硬変への進展例及び肝癌の合併例もみられており、肝硬変、肝癌に占める非A・非B型肝炎の割合は今後益々増加するものと考えられる」と報告されていた。一方で、同じ昭和58(1983)年の報告書では、非A非B型肝炎から肝硬変、肝がんが発生するという症例は、非A非B型肝炎の全体像を反映しているとはいい難い旨の、また、昭和59(1984)年の報告書では、「非A非B型肝炎ウイルスは肝癌の原因となり得るかは現在不明である」との記載がある。

同時期の教科書でも、非A非B型肝炎のうち輸血後肝炎の多くは慢性肝炎又は持続性肝炎へ移行する旨の記載がある一方で、持続性肝炎は通常、数年の経過をたどるが最終的には治癒するといわれる旨の記載が見られる(『内科学』朝倉書店第3版昭和59(1984)年発行及び第4版昭和62(1987)年発行)。また、「急性非A非B型肝炎の約10〜20%が慢性肝炎に移行している」という記載がある一方で、慢性肝炎のうち「非活動性肝炎の予後は良好で、大部分は非活動性のまま経過するか治癒するが、一部に活動性に移行するものがある」という記載を含む教科書もある(『内科学書』中山書店新訂第3版昭和62(1987)年発行)。

日産婦学会回答でも「当時のC型肝炎に対する理解は不十分で、非A非B型肝炎としてとらえられており、血液製剤投与後に一過性の肝障害がおこるものの、やがておさまる程度の肝炎と考えられておりました。C型肝炎が肝硬変や肝癌の原因と考えられるようになったのはC型肝炎に対する抗体検査が可能となった後のことです」とされており、日産婦医会回答でも同趣旨の内容が記載されている。

一方で、日本肝臓学会からの回答では、同学会の機関誌で発表された研究論文等を根拠に「現時点から振り返れば、C型肝炎の予後が不良であるとの推定は40年前になされており、その実証が約20年以前であったということである」としているが、C型肝炎(非A非B型肝炎)の予防や治療等の対策に関する学会の活動については、「日本の学術団体は、長い間、同好の士が集い、自己の研究結果あるいは考えを提示し、それについての討論の場を提供するものとの伝統的な姿勢があり、一般社会に向けた活動を直接行うことはむしろ行うべきではないとされてきました。この考えが是正され、学術団体がその成果などを、市民公開講座などを通して公表するようになったのは、近年のことです」としている。

以上のことから、昭和61(1986)年以前の状況においては、

から、旧厚生省がフィブリノゲン製剤に対して特段の措置を講じるべきとの判断に立つ状況になかったと考えられる。

〔BPL処理の効果について〕
なお、昭和61(1986)年以前に旧厚生省が認識した肝炎の症例数が極めて少なかったと考えられる理由としては、旧ミドリ十字社のフィブリノゲン製剤の製造工程に導入されていたBPL処理及び紫外線照射処理が有効であり、実際の肝炎発生例が極めて少なかった可能性が考えられる。その根拠としては、

が挙げられる。

他方、BPL処理及び紫外線照射処理のウイルス不活化効果は、BPLの濃度、温度、pH、処理時間などの条件設定に影響されると考えられることから、旧ミドリ十字社のフィブリノゲン製剤の製造工程において、実際に効果を発揮していたかどうか即断することは困難である。このため、BPL処理及び紫外線照射処理のウイルス不活化効果及び安全性を明らかにすることを目的として、第3回報告命令において三菱ウェルファーマ社に対し、当時の不活化処理工程におけるウイルス不活化・除去能力に関する実証データの報告を求めたところ、同社からは、第3回報告書において、BPL処理及び紫外線照射処理の実証データの作成に当たっては、当時の製造工程を明らかにし、さらにそれを実験室スケール工程に変換して設計を行うことが必要であり、1年間の期間を要するとの回答があった。同社の回答について、ウイルスバリデーション、有機化学の専門家に確認したところ、技術的にやむを得ないとの評価が得られたことから、第4回報告命令において、平成15(2003)年7月25日までに実証データ等を提出するよう求めたところである。

〔不活化工程の変更に関する薬事法上の位置付けについて〕
旧ミドリ十字社が、フィブリノゲン製剤の製造工程において昭和60(1985)年8月までBPL処理を実施していたことは、第1回報告書及び第2回報告書で確認したものである。

薬事法上、ウイルス不活化処理工程等の重要な製造工程の変更は、承認の一部変更の対象となるが、旧ミドリ十字社のフィブリノゲン製剤に関しては、BPL処理の開始及び終了に際して、一部変更承認申請の手続きがとられていなかった。その結果、BPL処理が承認書に記載されることはなく、昭和62(1987)年の肝炎集団発生当時において、旧厚生省がBPL処理に注意することもなかったと推測される。

他方、昭和48(1973)年に旧厚生省が血液製剤等の添付文書の全面的な見直しを指示したと推測されることは先述のとおりであるが、このときの改訂前の添付文書、すなわち、昭和47(1972)年1月版までの添付文書にはBPL処理についての記述があった。第4回報告書の中には、旧厚生省が、このときの添付文書の改訂作業の過程で、社団法人日本血液製剤協会を通じて旧ミドリ十字社よりBPL処理及び紫外線照射処理のウイルス不活化効果に関する文献を提出させたことをうかがわせる資料が含まれている。したがって、当時、添付文書上のBPL処理の記載について、旧厚生省と旧ミドリ十字社との間で何らかのやりとりがあった可能性が推察される。

しかしながら、当時既に薬事法違反を問われる可能性のあったBPL処理について、旧ミドリ十字社が旧厚生省に対しどのような説明を行ったのか、また、旧厚生省が旧ミドリ十字社に対してどのような指導を行ったのか記憶している者がおらず今回の調査では明らかにできなかった。なお、このときの添付文書の改訂に当たっての基本的考え方は、承認事項の範囲内で添付文書を作成させるというものであり、また、改訂後の添付文書からBPL処理に関する記載がなくなっていることは第1回報告書から確認できる。

ちなみに、第4回報告書によると、昭和57(1982)年の時点で、BPL処理を実施していることが承認書に記載されておらず、それが公になると問題になることを、旧ミドリ十字社が認識していたことがうかがえる。

(2) 昭和62(1987)年の青森県の肝炎集団発生後の対応

〔肝炎集団発生の報告を受けての対応〕
先述のとおり、昭和62(1987)年の青森県における肝炎の集団発生を契機にフィブリノゲン製剤を巡る状況は一変する。青森県三沢市のA医院における肝炎の集団発生に関して旧厚生省が最初に情報を入手した時期については、昭和62(1987)年1月と記載されている文書があるが、同医院に残されている旧厚生省への連絡に関する最も古い記録は昭和62(1987)年3月24日のものであった。
聴き取り調査の結果、同日以前の連絡について具体的な日付等を特定できる記憶を有する者はおらず、A医院における肝炎集団発生について、旧厚生省が第一報を受けた日等を特定するには至らなかった。
また、3月24日にA医院から肝炎集団発生の連絡を受けて以降については、旧厚生省は、全国調査の指示をはじめ、旧ミドリ十字社に対して頻繁に報告を求め、対応を指示していたことがうかがえ、速やかに対応していたと考えられる。

〔加熱製剤への切替え〕
聴き取り調査の結果、フィブリノゲン製剤に関する加熱製剤への切替えは、肝炎対策を契機としていたものの、当時問題となっていたHIVへの対応も念頭にあり、血液凝固第VIII因子製剤及び第IX因子製剤でHIVの不活化に効果のあった乾燥加熱処理の導入により、当時ウイルスが同定されていない非A非B型肝炎についても、ウイルス不活化効果を期待していたことの回答が得られた。
旧厚生省で加熱製剤を承認する際の内部決裁文書には、「優先審査を実施する理由」として、「62年1月肝炎の発生報告が青森から報告され、安全性の高い加熱製剤への切り換えを早急に行う必要があるため」という記載があり、また、昭和63(1988)年3月23日の参議院予算委員会において、当時の薬務局長が加熱製剤の安全性に関し、「この血液製剤〔注:フィブリノゲン製剤〕につきましてはやはり加熱をして安全性を高めた方がよいであろう、こういう考え方のもとにその後加熱製剤の開発をいたしたわけでございます」との答弁を行っていることから、当時、加熱製剤への切替えによるウイルス不活化効果を期待していたことがうかがえる。

〔加熱製剤の不活化処理条件〕
昭和62(1987)年4月20日に旧ミドリ十字社から提出された加熱製剤の承認申請資料では、6種類のモデルウイルスを用いて定量的にウイルスの不活化効果を評価した結果、当該モデルウイルス中で最も強い耐熱性を示すウイルスに関しても、60°C、96時間以上の乾燥加熱処理を行えば、感染性を消失できることが検証されている。
また、別の資料では、HIVを添加したフィブリノゲン製剤に対して、60°C、96時間以上の乾燥加熱処理を行えば、感染性を消失できることが検証されている。 当時の血液製剤調査会の委員に対する聴き取り調査の結果、当時のことは憶えていないが、今の時点で考えても、HCVが同定できていなかった当時としては、ウイルス肝炎の防止に効果があると考えたことはやむを得なかったと考えられるとの回答が得られた。

以上のことから、結果として加熱製剤への切替えにより肝炎の発生を防止することはできなかったものの、HCVが同定できていなかった昭和62(1987)年当時としては、非加熱製剤から加熱製剤への切替えはやむを得ない判断であったと考えられる。

〔非加熱製剤の自主回収〕
加熱製剤への切替えに伴い、旧ミドリ十字社は、旧厚生省の指示により、非加熱製剤の自主回収を実施したと考えられる。当時の薬事制度には自主回収の報告に関する仕組みがなく、また、現在の厚生労働省及び三菱ウェルファーマ社には、自主回収の結果を確認できる資料は残されていないため、旧厚生省が自主回収の状況について報告を求めていたかどうかは確認できなかった。
なお、平成6(1994)年には薬事制度において不良品等の自主回収着手の報告を義務付ける仕組みが創設され、さらに平成9(1997)年以降はすべての自主回収について報告が義務付けられている。
また、現在では、自主回収の着手報告が提出されれば、回収の進捗状況について適宜報告を求めているほか、回収が終了した場合には速やかにその旨を文書で報告するよう指導している。

〔旧ミドリ十字社の対応〕
今回の調査により、旧ミドリ十字社は、

が明らかとなった。
フィブリノゲン製剤の使用により昭和62(1987)年前後に肝炎が集中して発生した原因については、当時はもとより現在においても推測の域を出ないものであり、また、先述のとおり、当時は加熱製剤への切替えにより肝炎ウイルスの不活化効果が期待されている状況であった。これらのことを考慮すると、仮に旧ミドリ十字社が保有していた情報が正確かつ迅速に旧厚生省に伝えられていたとしても、結果として更なる肝炎発生の防止が図られたかどうか現時点で判断することは困難である。しかしながら、たとえ感染症の報告制度がなかった時期であったとはいえ、肝炎の発生に関する状況の変化のような情報については、人の生命に直結するものである以上、可能な限り早急に旧厚生省に対して報告すべきものであり、また、肝炎発生状況の調査指示に対しては、詳細が不明なものも含め、十分な情報を報告すべきものであったことは言うまでもない。

(3) 加熱製剤で肝炎が発生した後の対応
先述のとおり、昭和62(1987)年11月5日に旧厚生省は旧ミドリ十字社から加熱製剤による肝炎発生症例3例の報告を受けているが、3例という症例数に加えて、その内容が散発的な発生をうかがわせるものであったことから、加熱製剤への切替えにより肝炎の発生率が減少したという認識を持ったことはやむを得なかったものと考えられる。
しかしながら、今回の調査の結果、実際には昭和62(1987)年11月5日の報告の調査時点(同年10月24日)までに旧ミドリ十字社が入手していた加熱製剤との関連の可能性がある肝炎等の症例が少なくとも30例あったことが明らかになっている。この30例については、 など重要な情報が含まれていた。
その後、昭和63(1988)年4月及び5月にも旧ミドリ十字社から肝炎発生症例の報告を受けた旧厚生省は、同年5月12日に血液製剤評価委員会を開催し、その結果を踏まえ、同年6月同社に対し、添付文書の改訂及び緊急安全性情報の配布を指示するに至る。先述のとおり、これを機にフィブリノゲン製剤の販売量は激減したことを考慮すると、推測の域は出ないものの、仮に昭和62(1987)年11月の段階で旧ミドリ十字社が保有していた肝炎等の情報が正確に旧厚生省に報告されていたとすれば、より早い段階で緊急安全性情報の配布の指示を行う等の対応をとった可能性は否定できない。

(1) 再評価の内示後の対応
昭和62(1987)年7月2日のフィブリノゲン製剤の再評価に関する内示後、旧ミドリ十字社は同年8月12日に旧厚生省に対し、「後天性低フィブリノゲン血症」についての有効性を立証したい旨の意見書及び臨床試験計画書を提出した。この意見書を受けて、再評価調査会は、臨床試験計画書の内容が適切かどうか検討した。
内示に対する旧ミドリ十字社の意見書を受けて再評価調査会がとった対応は極めて慎重なものに見えるが、再評価制度上妥当なものと考えられる。すなわち、再評価制度とは、一度有効性及び安全性を審査した上で承認した医薬品について、承認以後の科学的知見の向上を踏まえ、現在の医学・薬学の学問水準から改めて有効性・安全性を評価し直す制度である。対象となる医薬品は実際に臨床の現場で使用されていることが多く、その評価は臨床の現場に対する影響も十分考慮した上で行う必要がある。加えて、再評価の結果によっては、すでに市場に供給されている医薬品の承認取消しにまで発展する可能性もあることから、客観的かつ慎重な検討が求められるものであり、改めて臨床データを作成するなど結果の取りまとめまでにはある程度の時間を要することとなるものである。

(2) 内示に対する旧ミドリ十字社の回答後の対応
平成2(1990)年3月12日に旧ミドリ十字社が内示を了承したことを受け、旧厚生省は、既に承認整理されていた非加熱製剤について、同年9月5日に「再評価申請後に申請者が承認を取り消した品目」として再評価結果を公表するとともに、同年11月1日に加熱製剤を再評価指定した。旧ミドリ十字社は、平成3(1991)年から平成6(1994)年までSD処理製剤により臨床試験及び追跡調査を実施し、その結果を平成6(1994)年7月29日に旧厚生省に提出した。
旧厚生省が非加熱製剤の承認整理後も再評価を打ち切らなかったことについては、安全性の観点から加熱製剤に緊急に切り替わったものの、非加熱製剤の再評価において審議されていた有効性に関する事項は加熱製剤でも本質的に同じであるため、実質的に再評価の審議を継続したものと考えられる。
また、第4回報告書によると、平成2(1990)年8月に旧厚生省の再評価担当者が加熱製剤の再評価指定後のスケジュールとして平成3(1991)年6月に結果公表予定と伝えたとあるが、実際には、それ以降も平成10(1998)年の最終決定までに長期間を要した。その理由は当時の職員への聴き取り調査によっても明らかにできなかったが、平成2(1990)年11月に加熱製剤が再評価指定された当時、既に旧ミドリ十字社は加熱製剤の使用により肝炎が発症したため緊急安全性情報を配布するとともに、加熱製剤の製造を控える旨表明しており、これに替わる製剤として、更に安全なSD処理製剤の開発を行っている段階であった。旧厚生省も加熱製剤はSD処理製剤に切り替わるものと認識しており、早晩市場からなくなることが見込まれている加熱製剤に対して再評価結果を出すことはせず、SD処理製剤の承認を待って再評価の審議を行い、非加熱製剤に対する内示をSD処理製剤に反映しようとしたと考えられる。

(3) 平成7(1995)年1月23日の再評価調査会における対応
平成7(1995)年1月23日に、再評価調査会は、「先天性低フィブリノゲン血症」の臨床試験結果を評価・検討し、「先天性低フィブリノゲン血症」の有用性を確認するとともに、「後天性低フィブリノゲン血症」の適応について再度臨床上の必要性の有無を改めて判断するため、旧ミドリ十字社に資料の提出を求めた。
この後、再評価結果の取りまとめまで約3年半を要することとなったが、当時の再評価調査会は、「後天性低フィブリノゲン血症」の適応について、過去に産科婦人科領域の団体から強い要望があったことから、当該適応の医療現場での必要性について改めて旧ミドリ十字社に確認することとしたものと考えられる。これについては、既にウイルス不活化効果の高いSD処理製剤が承認・販売されていたことを考慮すると、不適切な対応とは言えない。

(4) 再評価制度の改善
フィブリノゲン製剤の再評価指定から最終決定に至るまで、その時々の様々な事情があったとは言え、昭和60(1985)年10月の指定から平成10(1998)年3月まで12年(平成2(1990)年11月の加熱製剤の指定からでも8年)を超える期間を要している。これだけ長期間が経過すると、その間の医学・薬学の更なる進歩により、申請当時の提出資料が評価に堪えられなくなるおそれもあることから、決定に至るまでの期間をできるだけ短縮することが求められる。このため現在では、以下のとおり改善されている。

まとめ

【照会先】
厚生労働省医薬局監視指導・麻薬対策課